| 摘要 | 第12-16页 |
| ABSTRACT | 第16-20页 |
| 符号说明 | 第21-23页 |
| 第一章 前言 | 第23-49页 |
| 1.1 肽酶与氨肽酶N概述 | 第23-24页 |
| 1.2 氨肽酶N的组织分布和生理功能 | 第24-27页 |
| 1.3 氨肽酶N与肿瘤 | 第27-30页 |
| 1.3.1 APN促进肿瘤新生血管的生成 | 第27-28页 |
| 1.3.2 APN促进肿瘤转移过程 | 第28-29页 |
| 1.3.3 APN是肝癌干细胞的标志物 | 第29-30页 |
| 1.4 APN的结构特征 | 第30-33页 |
| 1.5 APN的底物水解机制 | 第33页 |
| 1.6 APN抑制剂的研究进展 | 第33-42页 |
| 1.6.1 小分子类肽类APN抑制剂 | 第33-40页 |
| 1.6.1.1 Bestatin和Bestatin衍生物 | 第33-35页 |
| 1.6.1.2 Probestin、Phebestin和Amastatin | 第35-36页 |
| 1.6.1.3 环酰亚胺类APN抑制剂 | 第36-37页 |
| 1.6.1.4 丁二酸类APN抑制剂 | 第37-38页 |
| 1.6.1.5 氨基硫醇类APN抑制剂 | 第38-39页 |
| 1.6.1.6 氨基磷酸类APN抑制剂 | 第39页 |
| 1.6.1.7 脲基类肽类APN抑制剂 | 第39-40页 |
| 1.6.2 非类肽类APN抑制剂 | 第40-42页 |
| 1.6.2.1 β-硫酚异羟肟酸类APN抑制剂 | 第40-41页 |
| 1.6.2.2 靛红衍生物类APN抑制剂 | 第41-42页 |
| 参考文献 | 第42-49页 |
| 第二章 1,2,3-三氮唑类脲基类肽类氨肽酶N抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究 | 第49-119页 |
| 第一节 目标化合物的设计 | 第49-53页 |
| 1.1 APN抑制剂的基本结构特点 | 第49-50页 |
| 1.2 1,2,3-三氮唑类脲基类肽类APN抑制剂的设计 | 第50-53页 |
| 第二节 目标化合物的化学合成和结构确证 | 第53-90页 |
| 2.1 合成路线 | 第54-58页 |
| 2.1.1 关键中间体36和37a-37d的合成 | 第54页 |
| 2.1.2 目标化合物44a-44w、44aa-44ff、 45和46的合成 | 第54-55页 |
| 2.1.3 目标化合物51a-51b的合成 | 第55-56页 |
| 2.1.4 目标化合物56a-56h的合成 | 第56页 |
| 2.1.5 目标化合物59、60a-60z、60aa、61和62的合成 | 第56-57页 |
| 2.1.6 目标化合物65a-65i的合成 | 第57-58页 |
| 2.2 合成方法 | 第58-90页 |
| 2.2.1 关键中间体36和37a-37d的合成(Scheme 1) | 第58-60页 |
| 2.2.2 目标化合物44a-44w、44aa-44ff、45和46的合成(Scheme 2) | 第60-72页 |
| 2.2.3 目标化合物51a-51b的合成(Scheme 3) | 第72-73页 |
| 2.2.4 目标化合物56a-56h的合成(Scheme 4) | 第73-76页 |
| 2.2.5 目标化合物59、60a-60z、60aa、61和62的合成(Scheme 5) | 第76-86页 |
| 2.2.6 目标化合物65a-65i的合成(Scheme 6) | 第86-90页 |
| 2.3 合成讨论 | 第90页 |
| 第三节 目标化合物的体内外活性评价和构效关系讨论 | 第90-115页 |
| 3.1 实验原理和方法 | 第90-100页 |
| 3.1.1 目标化合物体外抑制APN活性实验 | 第91-93页 |
| 3.1.2 目标化合物体外抑制肿瘤细胞增殖实验 | 第93-95页 |
| 3.1.3 目标化合物抑制人脐静脉内皮细胞(HUVECs)成管腔实验 | 第95-96页 |
| 3.1.4 目标化合物抑制大鼠主动脉环微血管生成实验 | 第96-97页 |
| 3.1.5 目标化合物体外抗侵袭实验 | 第97-98页 |
| 3.1.6 目标化合物抑制小鼠体内肝癌H22肺转移实验 | 第98-99页 |
| 3.1.7 目标化合物体内抗肿瘤增殖实验 | 第99页 |
| 3.1.8 目标化合物的对接研究 | 第99-100页 |
| 3.1.9 统计学分析 | 第100页 |
| 3.2 实验结果 | 第100-115页 |
| 3.2.1 目标化合物体外抑酶活性结果和构效关系讨论 | 第100-107页 |
| 3.2.2 目标化合物体外抑制肿瘤细胞增殖实验结果 | 第107-108页 |
| 3.2.3 目标化合物体外抗血管生成实验结果 | 第108-113页 |
| 3.2.4 目标化合物体外抗侵袭实验结果 | 第113-114页 |
| 3.2.5 目标化合物抑制小鼠体内肝癌H22肺转移实验结果 | 第114页 |
| 3.2.6 目标化合物抑制小鼠体内肝癌H22移植瘤实验结果 | 第114-115页 |
| 第四节 本章小结 | 第115-116页 |
| 参考文献 | 第116-119页 |
| 第三章 吡唑啉类氨肽酶N抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究 | 第119-163页 |
| 第一节 目标化合物的设计 | 第119-120页 |
| 第二节 目标化合物的化学合成和结构确证 | 第120-155页 |
| 2.1 合成路线 | 第121-123页 |
| 2.1.1 目标化合物71a-71k的合成 | 第121页 |
| 2.1.2 目标化合物76a-76v的合成 | 第121-122页 |
| 2.1.3 目标化合物80a-80b的合成 | 第122-123页 |
| 2.2 合成方法 | 第123-155页 |
| 2.2.1 目标化合物71a-71k的合成(Scheme 8) | 第123-133页 |
| 2.2.2 目标化合物76a-76v的合成(Scheme 9) | 第133-152页 |
| 2.2.3 目标化合物80a-80b的合成(Scheme 10) | 第152-155页 |
| 第三节 目标化合物的体内外活性评价和构效关系讨论 | 第155-161页 |
| 3.1 实验原理和方法 | 第155页 |
| 3.1.1 目标化合物体外抑制APN活性实验 | 第155页 |
| 3.1.2 目标化合物体外抑制肿瘤细胞增殖实验 | 第155页 |
| 3.1.3 目标化合物抑制小鼠体内肝癌H22肺转移实验 | 第155页 |
| 3.2 实验结果 | 第155-161页 |
| 3.2.1 目标化合物的体外抑酶活性结果和构效关系讨论 | 第155-160页 |
| 3.2.2 目标化合物体外抑制肿瘤细胞增殖实验结果 | 第160页 |
| 3.2.3 目标化合物抑制小鼠体内肝癌H22肺转移实验结果 | 第160-161页 |
| 第四节 本章小结 | 第161页 |
| 参考文献 | 第161-163页 |
| 第四章 总结与展望 | 第163-166页 |
| 第一节 总结 | 第163-164页 |
| 第二节 展望 | 第164-166页 |
| 2.1 目标化合物的设计 | 第164-165页 |
| 2.2 活性筛选 | 第165-166页 |
| 致谢 | 第166-167页 |
| 攻读学位期间发表的论文和专利 | 第167-168页 |
| 附录Ⅰ 部分化合物的~1H-NMR和~(13)C-NMR图谱 | 第168-205页 |
| 附录Ⅱ 代表性SCI论文 | 第205-224页 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 | 第224页 |
