| 中文摘要 | 第3-5页 |
| Abstract | 第5-6页 |
| 第一章 绪论 | 第11-32页 |
| 1.1 STAT3信号通路 | 第11-21页 |
| 1.1.1 STAT | 第11-12页 |
| 1.1.2 STAT3 | 第12-13页 |
| 1.1.3 STAT3信号的正向调控 | 第13-15页 |
| 1.1.3.1 JAKs | 第13页 |
| 1.1.3.2 依赖于JAKs的激活途径 | 第13-14页 |
| 1.1.3.3 不依赖JAKs的激活途径 | 第14页 |
| 1.1.3.4 STAT3翻译后修饰与信号激活 | 第14-15页 |
| 1.1.3.5 non-coding RNA与信号激活 | 第15页 |
| 1.1.4 STAT3信号的负向调控 | 第15-16页 |
| 1.1.4.1 去磷酸化酶 | 第15页 |
| 1.1.4.2 SOCS蛋白 | 第15-16页 |
| 1.1.4.3 PIAS蛋白 | 第16页 |
| 1.1.4.4 microRNAs和STAT3失活 | 第16页 |
| 1.1.4.5 STAT3翻译后修饰与STAT3负调控 | 第16页 |
| 1.1.5 STAT3与疾病 | 第16-19页 |
| 1.1.5.1 STAT3的功能 | 第16-17页 |
| 1.1.5.2 STAT3异常激活与人类疾病 | 第17-18页 |
| 1.1.5.3 STAT3异常缺失与人类疾病 | 第18-19页 |
| 1.1.6 STAT3抑制和临床前研究 | 第19-21页 |
| 1.1.6.1 调节STAT3上游正负调控分子 | 第19页 |
| 1.1.6.2 RNA基因治疗 | 第19-20页 |
| 1.1.6.3 直接作用于STAT3蛋白 | 第20-21页 |
| 1.2 NF-κB信号通路 | 第21-26页 |
| 1.2.1 NF-κB转录因子简介 | 第21页 |
| 1.2.2 NF-κB信号通路 | 第21-23页 |
| 1.2.2.1 NF-κB经典激活通路 | 第22页 |
| 1.2.2.2 NF-κB替代激活通路 | 第22页 |
| 1.2.2.3 其它NF-κB激活途径 | 第22-23页 |
| 1.2.3 NF-κB与肿瘤 | 第23-24页 |
| 1.2.3.1 NF-κB促进细胞增殖 | 第23页 |
| 1.2.3.2 NF-κB抑制细胞凋亡 | 第23-24页 |
| 1.2.3.3 NF-κB促进肿瘤转移和血管生成 | 第24页 |
| 1.2.4 NF-κB抑制与癌症治疗 | 第24-26页 |
| 1.2.4.1 IKK抑制剂 | 第24-25页 |
| 1.2.4.2 蛋白酶体抑制剂 | 第25页 |
| 1.2.4.3 NF-κB入核和DNA结合抑制剂 | 第25页 |
| 1.2.4.4 抗炎症药物 | 第25-26页 |
| 1.3 肺癌 | 第26-28页 |
| 1.3.1 肺癌的简介 | 第26页 |
| 1.3.2 肺癌组织分类 | 第26页 |
| 1.3.3 非小细胞肺癌与TKIs抗性 | 第26-28页 |
| 1.4 肿瘤炎症微环境 | 第28-32页 |
| 1.4.1 肿瘤炎症微环境简介 | 第28-29页 |
| 1.4.2 NF-κB和STAT3在肿瘤微环境中的作用 | 第29-31页 |
| 1.4.3 非小细胞肺癌与肿瘤炎症微环境 | 第31-32页 |
| 第二章 TPCA-1作为STAT3信号抑制剂的机理研究 | 第32-55页 |
| 2.1 引言 | 第32页 |
| 2.2 材料和方法 | 第32-39页 |
| 2.2.1 材料 | 第32-33页 |
| 2.2.2 实验方法 | 第33-39页 |
| 2.2.2.1 细胞培养 | 第33页 |
| 2.2.2.2 载体构建 | 第33-34页 |
| 2.2.2.3 慢病毒包装和感染 | 第34页 |
| 2.2.2.4 RNA提取、cDNA合成及实时定量PCR | 第34-35页 |
| 2.2.2.5 质粒转染构建稳转细胞pool | 第35-36页 |
| 2.2.2.6 细胞免疫荧光实验 | 第36页 |
| 2.2.2.7 蛋白提取及Western-Blotting | 第36-37页 |
| 2.2.2.8 免疫共沉淀 | 第37页 |
| 2.2.2.9 细胞周期检测 | 第37-38页 |
| 2.2.2.10 细胞增值检测 | 第38页 |
| 2.2.2.11 荧光素酶活性分析 | 第38页 |
| 2.2.2.12 分子模拟实验 | 第38-39页 |
| 2.3 结果 | 第39-52页 |
| 2.3.1 TPCA-1抑制由细胞因子和c-src激活的STAT3活性 | 第39-42页 |
| 2.3.2 TPCA-1对STAT3的抑制作用具有浓度/时间依赖性 | 第42-45页 |
| 2.3.3 TPCA-1结合于STAT3的SH2结构域 | 第45-48页 |
| 2.3.4 TPCA-1选择性地抑制EGFR突变的非小细胞肺癌 | 第48-52页 |
| 2.4 小结与讨论 | 第52-55页 |
| 第三章 TPCA-1对EGFR突变非小细胞肺癌的抗肿瘤作用机制的研究 | 第55-77页 |
| 3.1 引言 | 第55-56页 |
| 3.2 材料和方法 | 第56-61页 |
| 3.2.1 材料 | 第56页 |
| 3.2.2 实验方法 | 第56-61页 |
| 3.2.2.1 细胞培养 | 第56页 |
| 3.2.2.2 载体构建 | 第56-57页 |
| 3.2.2.3 慢病毒包装和感染 | 第57页 |
| 3.2.2.4 RNA提取、cDNA合成及实时定量PCR | 第57-59页 |
| 3.2.2.5 蛋白提取及Western-Blotting | 第59页 |
| 3.2.2.6 细胞调亡检测 | 第59-60页 |
| 3.2.2.7 细胞增值检测 | 第60页 |
| 3.2.2.8 裸鼠移植瘤实验 | 第60页 |
| 3.2.2.9 冰冻组织蛋白提取 | 第60-61页 |
| 3.3 结果 | 第61-73页 |
| 3.3.1 TPCA-1抑制EGFR突变NSCLC中IL6的分泌和COX2的表达 | 第61-65页 |
| 3.3.2 TPCA-1联合gefitinib抑制STAT3,NF-κB和EGFR三条信号通路的基本原理 | 第65-68页 |
| 3.3.3 双重抑制STAT3和NF-κB信号通过外源性凋亡通路增强gefitinib介导的调亡 | 第68-71页 |
| 3.3.4 TPCA-1抑制裸鼠EGFR突变非小细胞肺癌移植瘤的生长并增强gefitinib的抑制作用 | 第71-73页 |
| 3.4 小结和讨论 | 第73-77页 |
| 第四章 结论 | 第77-81页 |
| 4.1 主要结论 | 第77-78页 |
| 4.2 研究讨论与展望 | 第78-81页 |
| 参考文献 | 第81-97页 |
| 附录 | 第97-100页 |
| 在学期间的研究成果 | 第100-101页 |
| 致谢 | 第101页 |
