| 目录 | 第1-5页 |
| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-10页 |
| 第一章 计算化学基础理论与方法 | 第10-24页 |
| 前言 | 第10-12页 |
| 第一节 分子力学和分子动力学 | 第12-17页 |
| ·分子力学和力场参数 | 第12-13页 |
| ·能量极小化 | 第13页 |
| ·分子动力学模拟 | 第13-15页 |
| ·分子对接和结合自由能计算 | 第15-17页 |
| 第二节 蛋白质-蛋白质对接 | 第17-24页 |
| ·蛋白质-蛋白质对接概述 | 第17-19页 |
| ·RosettaDock对接程序 | 第19-21页 |
| ·蛋白质-蛋白质相互作用位点预测 | 第21-24页 |
| 第二章 蛋白激酶抑制剂选择性的研究及应用 | 第24-54页 |
| 第一节 蛋白激酶及抑制剂选择性的概述 | 第24-33页 |
| ·蛋白激酶的功能和分类 | 第24-26页 |
| ·蛋白激酶的结构和关键调控元件 | 第26-29页 |
| ·PIM1激酶的结构和功能 | 第29-30页 |
| ·蛋白激酶抑制剂的分类和结构 | 第30-31页 |
| ·预测蛋白激酶抑制剂选择性的研究方法 | 第31-33页 |
| 第二节 实验方法与步骤 | 第33-42页 |
| ·蛋白激酶抑制剂选择性预测的研究策略 | 第33页 |
| ·蛋白激酶结构数据库的建立 | 第33-36页 |
| ·构建蛋白激酶抑制剂复合物 | 第36-37页 |
| ·复合物结构优化和结合自由能计算 | 第37-38页 |
| ·预测值和实验值的相关性评估 | 第38页 |
| ·米托蒽醌的作用机理 | 第38-39页 |
| ·PIM1激酶体外和细胞活性检测 | 第39-40页 |
| ·米托蒽醌和PIM1激酶复合物晶体结构的解析 | 第40-42页 |
| 第三节 实验结果及讨论 | 第42-52页 |
| ·激酶抑制剂选择性预测的评估 | 第42-45页 |
| ·预测米托蒽醌可能作用的激酶靶点 | 第45-47页 |
| ·米托蒽醌和PIMI激酶的复合物晶体结构 | 第47-50页 |
| ·米托蒽醌新的抗癌机理 | 第50-52页 |
| 第四节 结论 | 第52-54页 |
| 第三章 从头预测的蛋白对接策略以及在JAK2激酶中的应用 | 第54-78页 |
| 第一节 激酶二聚化调控,假激酶结构域和JAK2激酶概述 | 第54-61页 |
| ·蛋白激酶的二聚化和其他结构域的调控 | 第54-56页 |
| ·假激酶结构域 | 第56-57页 |
| ·JAK2激酶结构域和假激酶结构域的结构和功能 | 第57-59页 |
| ·JAK2激酶结构域和假激酶结构域相互作用模型 | 第59-61页 |
| 第二节 实验方法与步骤 | 第61-65页 |
| ·JAK2激酶结构域和假激酶结构域的同源模建 | 第61-62页 |
| ·预测JAK2激酶结构域和假激酶结构域可能的变构调节位点 | 第62页 |
| ·逐级的蛋白对接策略 | 第62-64页 |
| ·JAK2作用界面氨基酸突变实验 | 第64-65页 |
| 第三节 实验结果及讨论 | 第65-76页 |
| ·JAK2激酶结构域和假激酶结构域可能的变构调节位点 | 第65-67页 |
| ·JAK2激酶结构域和假激酶结构域模型结构优化 | 第67-68页 |
| ·V617F突变导致组成性激活JAK2的可能的作用机制 | 第68-70页 |
| ·JAK2激酶结构域和假激酶结构域模型的实验验证 | 第70-76页 |
| 第四节 结论 | 第76-78页 |
| 参考文献 | 第78-93页 |
| 已发表论文 | 第93-94页 |
| 致谢 | 第94-97页 |
