| 致谢 | 第5-7页 |
| 摘要 | 第7-9页 |
| ABSTRACT | 第9-11页 |
| 缩略语表 | 第20-23页 |
| 第1章 绪论 | 第23-45页 |
| 1.1 新药研发与计算机辅助药物设计 | 第23-25页 |
| 1.1.1 新药研发流程 | 第23-25页 |
| 1.1.2 计算机辅助药物设计原理、方法及应用 | 第25页 |
| 1.2 分子对接方法概述 | 第25-34页 |
| 1.2.1 构象搜索算法研究进展 | 第27-30页 |
| 1.2.2 打分函数研究进展 | 第30-34页 |
| 1.3 虚拟筛选方法概述 | 第34-40页 |
| 1.3.1 基于分子对接的虚拟筛选及其研究进展 | 第34-37页 |
| 1.3.2 MM/PB(GB)SA方法及其在虚拟筛选中的应用 | 第37-40页 |
| 1.4 抗肿瘤靶标USP7及其抑制剂概述 | 第40-43页 |
| 1.4.1 USP7和p53通路 | 第41-42页 |
| 1.4.2 USP7小分子抑制剂 | 第42-43页 |
| 1.5 本论文研究内容和章节安排 | 第43-45页 |
| 第2章 常用分子对接程序的采样性能和打分性能的系统评测 | 第45-65页 |
| 2.1 引言 | 第45-48页 |
| 2.2 材料和方法 | 第48-52页 |
| 2.2.1 评测数据集 | 第48-49页 |
| 2.2.2 结构准备 | 第49-50页 |
| 2.2.3 分子对接方法和参数 | 第50-51页 |
| 2.2.4 性能评估指标 | 第51-52页 |
| 2.2.5 评测数据集中的蛋白分类 | 第52页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第52-64页 |
| 2.3.1 基于整体评测数据集的采样性能评估 | 第52-56页 |
| 2.3.2 配体柔性对采样性能的影响 | 第56-58页 |
| 2.3.3 配体初始构象对采样性能的影响 | 第58-59页 |
| 2.3.4 基于整体评测数据集的打分性能评估 | 第59-62页 |
| 2.3.5 基于不同蛋白家族的打分性能评估 | 第62-64页 |
| 2.4 本章小结 | 第64-65页 |
| 第3章 分子对接在PPI小分子抑制剂发现中的应用与性能研究 | 第65-84页 |
| 3.1 引言 | 第65-67页 |
| 3.2 材料和方法 | 第67-71页 |
| 3.2.1 评测数据集 | 第67页 |
| 3.2.2 结构准备 | 第67页 |
| 3.2.3 小分子结构比较 | 第67-68页 |
| 3.2.4 蛋白结合口袋分析 | 第68-69页 |
| 3.2.5 分子对接 | 第69-70页 |
| 3.2.6 虚拟筛选 | 第70页 |
| 3.2.7 性能评估指标 | 第70-71页 |
| 3.3 结果与讨论 | 第71-82页 |
| 3.3.1 PPI靶标结合位点特征 | 第71-73页 |
| 3.3.2 PPI小分子抑制剂结构特征 | 第73-76页 |
| 3.3.3 PPI体系上对接程序的采样性能 | 第76-80页 |
| 3.3.4 PPI体系上的筛选性能 | 第80-82页 |
| 3.4 本章小结 | 第82-84页 |
| 第4章 基于MM/PB(GB)SA方法的在线计算平台FARPPI的开发和应用 | 第84-101页 |
| 4.1 引言 | 第84-86页 |
| 4.2 材料和方法 | 第86-91页 |
| 4.2.1 对接数据集的构建 | 第86-87页 |
| 4.2.2 重打分数据集的构建 | 第87页 |
| 4.2.3 Prime MM/GBSA重打分 | 第87-88页 |
| 4.2.4 MM/PB(GB)SA重打分 | 第88-90页 |
| 4.2.5 性能评价指标 | 第90页 |
| 4.2.6 在线计算平台的实现 | 第90-91页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第91-100页 |
| 4.3.1 评测数据集的构成情况 | 第91-92页 |
| 4.3.2 Prime MM/GBSA重打分与Glide SP打分函数性能比较 | 第92-94页 |
| 4.3.3 MM/PB(GB)SA计算流程的总体性能表现 | 第94-97页 |
| 4.3.4 MM/PB(GB)SA计算流程在不同靶标上的性能表现 | 第97-98页 |
| 4.3.5 在线计算平台farPPI使用实例演示 | 第98-100页 |
| 4.4 本章小结 | 第100-101页 |
| 第5章 嘧啶酮类USP7小分子抑制剂的结合强度及解离路径的预测 | 第101-120页 |
| 5.1 引言 | 第101-103页 |
| 5.2 材料和方法 | 第103-108页 |
| 5.2.1 结构准备 | 第103-104页 |
| 5.2.2 分子对接 | 第104-105页 |
| 5.2.3 MM/PB(GB)SA重打分 | 第105-106页 |
| 5.2.4 伞形采样及PMF计算 | 第106-107页 |
| 5.2.5 性能评价指标 | 第107-108页 |
| 5.3 结果与讨论 | 第108-118页 |
| 5.3.1 晶体结构和对接方法的优选 | 第108-109页 |
| 5.3.2 基于半柔性对接的结合强度预测 | 第109-110页 |
| 5.3.3 基于柔性对接的结合强度预测 | 第110-112页 |
| 5.3.4 基于MM/PB(GB)SA重打分结合强度预测 | 第112-114页 |
| 5.3.5 基于伞形采样的结合强度预测及解离路径分析 | 第114-118页 |
| 5.4 本章小结 | 第118-120页 |
| 第6章 基于虚拟筛选方法的新型USP7非催化位点小分子抑制剂的发现 | 第120-134页 |
| 6.1 引言 | 第120-122页 |
| 6.2 材料和方法 | 第122-126页 |
| 6.2.1 小分子化合物库和蛋白结构准备 | 第122-123页 |
| 6.2.2 虚拟筛选前期测试及评估 | 第123页 |
| 6.2.3 基于“先构象后打分”策略的层级式虚拟筛选 | 第123-124页 |
| 6.2.4 反馈式虚拟筛选 | 第124-125页 |
| 6.2.5 初步生物学活性评价 | 第125-126页 |
| 6.3 结果与讨论 | 第126-133页 |
| 6.3.1 晶体结构选择和对接方法优选 | 第126-128页 |
| 6.3.2 层级式虚拟筛选结果 | 第128-132页 |
| 6.3.3 反馈式虚拟筛选结果 | 第132-133页 |
| 6.4 本章小结 | 第133-134页 |
| 参考文献 | 第134-155页 |
| 附录 | 第155-177页 |
| 作者简介 | 第177-179页 |
