| 致谢 | 第4-5页 |
| 中文摘要 | 第5-7页 |
| ABSTRACT | 第7-8页 |
| 第1章 靶向蛋白-蛋白相互作用的小分子药物发现概述 | 第13-35页 |
| 1.1 靶向蛋白-蛋白相互作用的小分子药物发现 | 第13-14页 |
| 1.2 蛋白-蛋白相互作用类型及特征 | 第14-17页 |
| 1.2.1 两个球形蛋白之间的相互作用 | 第14-15页 |
| 1.2.2 球形蛋白-肽段相互作用 | 第15页 |
| 1.2.3 肽段-肽段相互作用 | 第15-17页 |
| 1.3 蛋白-蛋白相互作用可靶性预测 | 第17页 |
| 1.4 靶向蛋白-蛋白相互作用界面小分子抑制剂的研究举例 | 第17-23页 |
| 1.4.1 IL2IL-2Rα 小分子抑制剂 | 第17-20页 |
| 1.4.2 靶向BRD4与其底物相互作用的小分子抑制剂 | 第20-23页 |
| 1.4.3 其他类型 | 第23页 |
| 1.5 蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂的临床研究成果 | 第23-26页 |
| 1.6 稳定蛋白-蛋白相互作用的小分子药物 | 第26-27页 |
| 1.7 总结和展望 | 第27-29页 |
| 参考文献 | 第29-35页 |
| 第2章 靶向Menin-MLL相互作用小分子抑制剂的发现 | 第35-63页 |
| 2.1 研究背景 | 第35-43页 |
| 2.1.1 MLL融合蛋白与MLL白血病 | 第35-37页 |
| 2.1.2 Menin作为MLL融合蛋白致白血病的辅因子 | 第37-38页 |
| 2.1.3 Menin-MLL相互作用界面 | 第38-39页 |
| 2.1.4 Menin-MLL相互作用界面小分子抑制剂的发现 | 第39-43页 |
| 2.2 研究方法 | 第43-47页 |
| 2.2.1 配体小分子库的准备 | 第43-44页 |
| 2.2.2 基于结构的分子对接 | 第44页 |
| 2.2.3 基于配体的 3D-QSAR药效团模型 | 第44页 |
| 2.2.4 质粒的构建 | 第44页 |
| 2.2.5 Menin蛋白的表达和纯化 | 第44-45页 |
| 2.2.6 荧光偏振（Fluorescence Polarization, FP）实验 | 第45-46页 |
| 2.2.7 差示扫描荧光法（Differential Scanning Fluorimetry, DSF） | 第46页 |
| 2.2.8 表面等离子共振（Surface Plasma Resonance, SPR）实验 | 第46页 |
| 2.2.9 细胞培养和增殖抑制实验 | 第46-47页 |
| 2.3 结果和讨论 | 第47-57页 |
| 2.3.1 靶向Menin-MLL相互作用界面的分子对接 | 第47-48页 |
| 2.3.2 Menin-MLL相互作用界面抑制剂的 3D-QSAR模型 | 第48-50页 |
| 2.3.3 靶向Menin-MLL相互作用界面抑制剂的虚拟筛选 | 第50-51页 |
| 2.3.4 化合物抑制Menin-MLL相互作用的活性验证 | 第51-54页 |
| 2.3.5 化合物选择性抑制MLL融合型白血病细胞的增殖 | 第54-55页 |
| 2.3.6 抑制剂与Menin蛋白结合模式预测 | 第55-57页 |
| 2.4 小结和展望 | 第57-58页 |
| 参考文献 | 第58-63页 |
| 第3章 Menin-MLL相互作用小分子抑制剂发现-洛哌丁胺骨架的新用途 | 第63-95页 |
| 3.1 研究背景 | 第63-64页 |
| 3.1.1 骨架跃迁的虚拟筛选方法及其在药物发现中的应用 | 第63页 |
| 3.1.2 Menin-MLL小分子抑制剂成药性的探索 | 第63-64页 |
| 3.2 研究方法 | 第64-68页 |
| 3.2.1 骨架跃迁 | 第64-65页 |
| 3.2.2 分子对接 | 第65页 |
| 3.2.3 质粒构建 | 第65页 |
| 3.2.4 核磁共振实验 | 第65-66页 |
| 3.2.5 细胞培养和增殖抑制检测 | 第66页 |
| 3.2.6 免疫共沉淀（Co-immunoprecipitation）实验 | 第66-67页 |
| 3.2.7 细胞周期检测 | 第67页 |
| 3.2.8 细胞表面CD11b检测及瑞氏吉姆萨染色实验 | 第67页 |
| 3.2.9 实时荧光定量PCR实验 | 第67-68页 |
| 3.2.10 化学合成 | 第68页 |
| 3.3 结果和讨论 | 第68-85页 |
| 3.3.1 洛哌丁胺具有弱的抑制Menin-MLL相互作用活性 | 第68-71页 |
| 3.3.2 洛哌丁胺骨架的化学结构优化 | 第71-78页 |
| 3.3.3 化合物结合Menin蛋白并破坏Menin-MLL相互作用 | 第78-80页 |
| 3.3.4 化合物抑制胞内Menin-MLL相互作用 | 第80-81页 |
| 3.3.5 化合物选择性抑制MLL融合型白血病细胞的增殖和引起细胞周期阻滞 | 第81-83页 |
| 3.3.6 化合物诱导细胞分化及影响MLL融合蛋白靶基因的表达 | 第83-85页 |
| 3.4 小结和展望 | 第85-90页 |
| 3.4.1 化合物的进一步改造 | 第86-87页 |
| 3.4.2 Menin-MLL抑制剂应用的拓展 | 第87-90页 |
| 参考文献 | 第90-95页 |
| 第4章 LC3-LIR相互作用小分子抑制剂发现及机制研究 | 第95-127页 |
| 4.1 引言 | 第95-100页 |
| 4.1.1 细胞自噬与疾病 | 第95-96页 |
| 4.1.2 自噬信号通路及小分子调节剂的研究 | 第96-98页 |
| 4.1.3 靶向LC3-LIR相互作用与细胞自噬 | 第98-100页 |
| 4.2 研究方法 | 第100-105页 |
| 4.2.1 LC3B表达质粒构建 | 第100-101页 |
| 4.2.2 蛋白的表达和纯化 | 第101-102页 |
| 4.2.3 等温滴定量热实验（Isothermal Titration Calorimetry，ITC） | 第102页 |
| 4.2.4 高通量荧光偏振筛选方法 | 第102页 |
| 4.2.5 蛋白热稳定性测定实验方法 | 第102-103页 |
| 4.2.6 核磁共振实验 | 第103-104页 |
| 4.2.7 细胞培养及增殖检测 | 第104页 |
| 4.2.8 GST-pull down与免疫印迹实验 | 第104-105页 |
| 4.2.9 LC3-I/LC3-II、p62蛋白及泛素化蛋白的免疫印迹检测 | 第105页 |
| 4.2.10 稳定转染细胞株的建立 | 第105页 |
| 4.2.11 化学合成 | 第105页 |
| 4.3 结果和讨论 | 第105-118页 |
| 4.3.1 蛋白的表达、纯化验证 | 第105-107页 |
| 4.3.2 荧光偏振高通量筛选方法的建立 | 第107-111页 |
| 4.3.3 高通量筛选获得LC3B-LIR相互作用小分子抑制剂 | 第111-112页 |
| 4.3.4 化合物结合在LC3B蛋白与LIR序列相互作用的口袋 | 第112-116页 |
| 4.3.5 化合物破坏LC3B-LIR蛋白间的相互作用 | 第116页 |
| 4.3.6 化合物影响细胞自噬 | 第116-118页 |
| 4.4 小结和展望 | 第118-122页 |
| 参考文献 | 第122-127页 |
| 作者简历 | 第127-129页 |
| 附录 1 | 第129-131页 |
| 附录 2 | 第131-132页 |
