| 致谢 | 第5-6页 |
| 摘要 | 第6-9页 |
| ABSTRACT | 第9-11页 |
| 缩写表 | 第12-18页 |
| 第一章 虚拟筛选发现具有抗肿瘤活性的DJ-1蛋白抑制剂 | 第18-39页 |
| 1.1 引言 | 第18-19页 |
| 1.2 实验方法与材料 | 第19-24页 |
| 1.2.1 分子模拟和虚拟筛选 | 第19-22页 |
| 1.2.1.1 结合口袋 | 第19-20页 |
| 1.2.1.2 分子对接 | 第20页 |
| 1.2.1.3 分子动力学模拟 | 第20-21页 |
| 1.2.1.4 能量降解 | 第21页 |
| 1.2.1.5 虚拟筛选 | 第21-22页 |
| 1.2.2 蛋白免疫印迹法(Western Blot) | 第22-23页 |
| 1.2.2.1 实验原理 | 第22页 |
| 1.2.2.2 实验材料 | 第22-23页 |
| 1.2.2.3 实验方法 | 第23页 |
| 1.2.3 肿瘤细胞抑制实验(MTT法) | 第23-24页 |
| 1.2.3.1 实验原理 | 第23页 |
| 1.2.3.2 实验材料 | 第23-24页 |
| 1.2.3.3 实验方法 | 第24页 |
| 1.3 实验结果与讨论 | 第24-34页 |
| 1.3.1 DJ-1潜在结合口袋 | 第24-25页 |
| 1.3.2 多肽与DJ-1分子对接 | 第25-26页 |
| 1.3.3 分子动力学模拟分析 | 第26-27页 |
| 1.3.4 能量分解 | 第27-28页 |
| 1.3.5 基于受体的虚拟筛选 | 第28-32页 |
| 1.3.6 DJ-1蛋白二聚化抑制实验 | 第32-33页 |
| 1.3.7 化合物对肿瘤细胞增殖抑制实验 | 第33-34页 |
| 1.4 DJ-1二聚化抑制剂化合物抑制肿瘤细胞药理机制的初步探索 | 第34页 |
| 1.5 小结 | 第34-36页 |
| 参考文献 | 第36-39页 |
| 第二章 N-酰胺-酰肼类抗肿瘤化合物的设计、合成以及生物活性测定 | 第39-83页 |
| 2.1 引言 | 第39-40页 |
| 2.2 N-酰胺-酰肼类化合物的合成 | 第40-42页 |
| 2.3 生物活性评价 | 第42-57页 |
| 2.3.1 MTT法测试化合物抗肿瘤活性 | 第42-52页 |
| 2.3.2 化合物抑制DJ-1二聚化实验 | 第52-55页 |
| 2.3.3 化合物与DJ-1的Thermal Shift实验 | 第55-57页 |
| 2.4 小结 | 第57-58页 |
| 2.5 实验部分 | 第58-81页 |
| 参考文献 | 第81-83页 |
| 第三章 N-双杂环类抗肿瘤化合物的设计、合成和生物活性测试 | 第83-129页 |
| 3.1 引言 | 第83-85页 |
| 3.2 6,5-N杂双环肽类烷烃衍生物的合成 | 第85-87页 |
| 3.3 体外活性评价 | 第87-97页 |
| 3.3.1 6,5-N杂双环肽类衍生物体外抗肿瘤活性测试 | 第87-93页 |
| 3.3.2 6,5-N双杂环类衍生物与DJ-1蛋白的Thermal Shift实验 | 第93-97页 |
| 3.4 小结 | 第97页 |
| 3.5 实验部分 | 第97-127页 |
| 参考文献 | 第127-129页 |
| 第四章 c-Met和ALK抗肿瘤抑制剂选择性机制的分子模拟研究 | 第129-156页 |
| 4.1 引言 | 第129-131页 |
| 4.2 计算方法 | 第131-134页 |
| 4.2.1 结合口袋比较 | 第131页 |
| 4.2.2 初始结构准备 | 第131-132页 |
| 4.2.3 分子对接 | 第132页 |
| 4.2.4 分子动力学模拟 | 第132-133页 |
| 4.2.5 分子静电势(MESP)分析 | 第133页 |
| 4.2.6 结合自由能计算 | 第133-134页 |
| 4.2.7 能量分解 | 第134页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第134-152页 |
| 4.3.1 结合口袋比较 | 第134-136页 |
| 4.3.2 分子对接 | 第136-137页 |
| 4.3.3 动力学结果分析 | 第137-139页 |
| 4.3.4 结构比较分析和MESP电荷分布分析 | 第139-141页 |
| 4.3.5 HOMO和LUMO轨道分析 | 第141-142页 |
| 4.3.6 结合自由能分析 | 第142-145页 |
| 4.3.7 选择性分析 | 第145-147页 |
| 4.3.8 Lig1、Lig2和Lig3与c-Met结合模式的比较 | 第147-149页 |
| 4.3.9 Lig1、Lig2和Lig3与ALK结合模式的比较 | 第149-150页 |
| 4.3.10 Lig4和克唑替尼与ALK突变型L1996M结合模式比较 | 第150-152页 |
| 4.4 小结 | 第152-153页 |
| 参考文献 | 第153-156页 |
| 第五章 FGFR1和FGFR4抑制剂选择性分子机制的计算模拟研究 | 第156-187页 |
| 5.1 引言 | 第156-159页 |
| 5.2 计算方法 | 第159-162页 |
| 5.2.1 初始结构准备 | 第159-160页 |
| 5.2.2 分子对接 | 第160页 |
| 5.2.3 结合口袋比较 | 第160页 |
| 5.2.4 化合物静电势(MESP)分析 | 第160-161页 |
| 5.2.5 分子动力学模拟 | 第161页 |
| 5.2.6 结合自由能计算 | 第161-162页 |
| 5.2.7 能量分解 | 第162页 |
| 5.3 结果和讨论 | 第162-181页 |
| 5.3.1 分子对接 | 第162-163页 |
| 5.3.2 结合口袋比较 | 第163-165页 |
| 5.3.3 MESP分析 | 第165-166页 |
| 5.3.4 HOMO和LUMO轨道分析 | 第166-167页 |
| 5.3.5 配体-受体稳定性分析 | 第167-169页 |
| 5.3.6 结合自由能分析 | 第169-171页 |
| 5.3.7 动力学稳定性分析 | 第171-173页 |
| 5.3.8 Lig5和Lig8与FGFR1的结合模式比较分析 | 第173-177页 |
| 5.3.9 Lig5对FGFR1和FGFR4的选择性分析 | 第177-178页 |
| 5.3.10 Lig6对FGFR1和FGFR4活性和选择性分析 | 第178-180页 |
| 5.3.11 Lig7对FGFR1和FGFR4活性和选择性分析 | 第180-181页 |
| 5.4 小结 | 第181-183页 |
| 参考文献 | 第183-187页 |
| 第六章 DJ-1与基于靶点结构的虚拟筛选(SBVS)的研究进展(综述) | 第187-201页 |
| 6.1 DJ-1蛋白的结构和分布 | 第188-190页 |
| 6.2 DJ-1蛋白主要生理功能 | 第190-191页 |
| 6.3 DJ-1蛋白与氧化应激(OS) | 第191-192页 |
| 6.4 DJ-1蛋白与肿瘤的发生发展 | 第192-194页 |
| 6.5 DJ-1蛋白的活性位点 | 第194-195页 |
| 6.6 基于靶点结构的虚拟筛选(SBVS)的研究进展 | 第195-199页 |
| 6.6.1 SBVS的基本过程 | 第195-196页 |
| 6.6.2 虚拟筛选方法 | 第196-197页 |
| 6.6.3 应用实例 | 第197-198页 |
| 6.6.4 ADME/T性质 | 第198-199页 |
| 小结与展望 | 第199-201页 |
| 参考文献 | 第201-207页 |
| 作者简历 | 第207-208页 |
