| 摘要 | 第5-8页 |
| abstract | 第8-11页 |
| 缩略词表 | 第12-17页 |
| 第一章 绪论 | 第17-39页 |
| 1.1 阿尔兹海默症概述 | 第17页 |
| 1.2 AD病因学 | 第17-18页 |
| 1.2.1 年龄因素 | 第17-18页 |
| 1.2.2 遗传因素 | 第18页 |
| 1.2.3 环境因素 | 第18页 |
| 1.3 AD发病机制 | 第18-22页 |
| 1.3.1 Aβ假说 | 第18-20页 |
| 1.3.2 Tau蛋白异常修饰学说 | 第20-21页 |
| 1.3.3 钙离子通道受损学说 | 第21页 |
| 1.3.4 氧化应激学说 | 第21-22页 |
| 1.3.5 胆碱能假说 | 第22页 |
| 1.4 AD分子遗传学 | 第22-27页 |
| 1.4.1 APP | 第22-24页 |
| 1.4.2 PS1 | 第24-25页 |
| 1.4.3 PS2 | 第25页 |
| 1.4.4 ApoE | 第25页 |
| 1.4.5 其他易感基因 | 第25-27页 |
| 1.5 APP水解分泌酶 | 第27-35页 |
| 1.5.1α-分泌酶 | 第27-28页 |
| 1.5.1.1 ADAM | 第27页 |
| 1.5.1.1 ADAM生物学功能 | 第27-28页 |
| 1.5.2 β-分泌酶 | 第28-32页 |
| 1.5.2.1 BACE | 第28-29页 |
| 1.5.2.2 BACE1生物学功能 | 第29-31页 |
| 1.5.2.3 BACE1相互作用蛋白 | 第31-32页 |
| 1.5.3 γ-分泌酶 | 第32-35页 |
| 1.5.3.1 Presenilin（PS） | 第33页 |
| 1.5.3.2 PS的生物学功能 | 第33-34页 |
| 1.5.3.3 PS相互作用蛋白 | 第34-35页 |
| 1.6 课题研究思路与实验设计 | 第35-39页 |
| 第二章 材料与方法 | 第39-67页 |
| 2.1 实验材料与试剂 | 第39-42页 |
| 2.1.1 常用试剂与耗材 | 第39-41页 |
| 2.1.2 常用仪器 | 第41-42页 |
| 2.1.3 细胞培养 | 第42页 |
| 2.2 早衰因子对BACE1蛋白的调控研究 | 第42-47页 |
| 2.2.1 早衰因子与BACE1蛋白的相互作用 | 第42页 |
| 2.2.2 早衰因子与BACE1蛋白在细胞中的定位 | 第42-43页 |
| 2.2.3 早衰因子与BACE1蛋白活性及表达的影响 | 第43-45页 |
| 2.2.4 早衰因子对BACE1蛋白mRNA的调控 | 第45-46页 |
| 2.2.5 早衰因子对BACE1启动子活性的调控 | 第46-47页 |
| 2.3 早衰因子对BACE1蛋白转运的调控 | 第47-50页 |
| 2.3.1 早衰因子对BACE1蛋白在不同细胞器组分的迁移作用 | 第47-49页 |
| 2.3.2 早衰因子对BACE1蛋白在不同细胞器内迁移的影响 | 第49页 |
| 2.3.3 活细胞实时检测早衰因子对BACE1蛋白在不同细胞器迁移的作用 | 第49-50页 |
| 2.4 FAD相关的早衰因子突变对APP水解切割过程的作用 | 第50-57页 |
| 2.4.1 早衰因子突变质粒构建 | 第50-52页 |
| 2.4.2 早衰因子突变对APP水解切割过程的作用 | 第52-54页 |
| 2.4.3 早衰因子突变对长Aβ水解切割的影响 | 第54-57页 |
| 2.5 BACE1相互作用蛋白研究 | 第57-58页 |
| 2.5.1 质谱技术检测BACE1相互作用蛋白 | 第57-58页 |
| 2.5.2 BACE1相互作用蛋白ZNF335质粒克隆 | 第58页 |
| 2.5.3 BACE1蛋白与ZNF335蛋白的相互作用 | 第58页 |
| 2.6 ZNF335蛋白对AD病理过程的作用 | 第58-60页 |
| 2.6.1 ZNF335蛋白对APP水解切割过程的作用 | 第58-59页 |
| 2.6.2 ZNF335蛋白在AD病人及AD动物体内的分布情况 | 第59页 |
| 2.6.3 ZNF335蛋白在野生型小鼠脑内的分布情况 | 第59-60页 |
| 2.7 rAAV-shZNF335 AD鼠模型建立及对AD鼠学习记忆的作用 | 第60-66页 |
| 2.7.1 rAAV-shZNF335病毒包装 | 第60-63页 |
| 2.7.2 rAAV-shZNF335体外感染细胞 | 第63页 |
| 2.7.3 基于rAAV敲低ZNF335建立的小鼠ZNF335条件性敲低模型 | 第63-65页 |
| 2.7.4 ZNF335敲低对AD小鼠学习记忆的影响 | 第65-66页 |
| 2.7.5 ZNF335敲低对AD小鼠脑内Aβ沉积作用 | 第66页 |
| 2.8 数据统计 | 第66-67页 |
| 第三章 结果与讨论 | 第67-122页 |
| 第一部分 早衰因子对BACE1蛋白的调控研究 | 第67-101页 |
| 3.1 早衰因子对BACE1蛋白表达水平及活性的影响 | 第67-72页 |
| 3.1.1 早衰因子对BACE1蛋白的相互作用 | 第67页 |
| 3.1.2 早衰因子与BACE1蛋白在细胞内的分布 | 第67-69页 |
| 3.1.3.早衰因子对BACE1蛋白活性及表达的影响 | 第69-70页 |
| 3.1.4.早衰因子对BACE1蛋白mRNA的调控 | 第70-71页 |
| 3.1.5.早衰因子对BACE1启动子活性的调控 | 第71页 |
| 3.1.6 小结 | 第71-72页 |
| 3.2 早衰因子对BACE1蛋白转运的调控 | 第72-84页 |
| 3.2.1 早衰因子对BACE1蛋白在不同细胞器组分的迁移作用 | 第72-73页 |
| 3.2.2 早衰因子对BACE1蛋白在不同细胞器内迁移的影响 | 第73-78页 |
| 3.2.3 活细胞检测早衰因子对BACE1蛋白在不同细胞器迁移的作用 | 第78-84页 |
| 3.2.4 小结 | 第84页 |
| 3.3.FAD相关的早衰因子突变对APP水解切割过程的作用 | 第84-101页 |
| 3.3.1 早衰因子突变质粒构建 | 第84-89页 |
| 3.3.2 PS1突变对APP水解切割过程的影响 | 第89-94页 |
| 3.3.3 早衰因子突变对Aβ水解切割的影响 | 第94-100页 |
| 3.3.4 小结 | 第100-101页 |
| 第二部分 BACE1相互作用蛋白研究 | 第101-122页 |
| 3.4 BACE1相互作用蛋白研究 | 第101-107页 |
| 3.4.1 质谱技术检测BACE1相互作用蛋白 | 第101-104页 |
| 3.4.2 BACE1相互作用蛋白ZNF335质粒克隆 | 第104-105页 |
| 3.4.3 免疫共沉淀验证BACE1与ZNF335相互作用 | 第105-106页 |
| 3.4.4 小结 | 第106-107页 |
| 3.5 ZNF335蛋白对AD病理过程的作用 | 第107-113页 |
| 3.5.1 ZNF335蛋白对APP水解切割过程的作用 | 第107-108页 |
| 3.5.2 ZNF335蛋白在AD病人及AD动物体内的表达情况 | 第108-109页 |
| 3.5.3 ZNF335蛋白在野生型小鼠脑内的分布情况 | 第109-113页 |
| 3.5.4 小结 | 第113页 |
| 3.6 rAAV-shZNF335 AD鼠模型的建立及对AD鼠学习记忆的作用 | 第113-122页 |
| 3.6.1 rAAV-shZNF335病毒包装 | 第113-114页 |
| 3.6.2 rAAV-shZNF335体外细胞感染 | 第114页 |
| 3.6.3 基于rAAV敲低ZNF335建立的小鼠ZNF335条件性敲低模型 | 第114-117页 |
| 3.6.4 AD小鼠脑内海马区ZNF335敲低对学习记忆的影响 | 第117-119页 |
| 3.7.5 ZNF335敲低对AD小鼠脑内Aβ沉积作用 | 第119-121页 |
| 3.7.6 小结 | 第121-122页 |
| 结论 | 第122-126页 |
| 参考文献 | 第126-138页 |
| 附录一 | 第138-140页 |
| 附录二 | 第140-144页 |
| 附录三 | 第144-146页 |
| 攻读学位期间发表论文与研究成果清单 | 第146-147页 |
| 致谢 | 第147-148页 |
