| 摘要 | 第12-14页 |
| Abstract | 第14-16页 |
| 前言 | 第17-35页 |
| 1 晶体成核和生长的经典理论 | 第17-22页 |
| 1.1 过饱和度(supersaturation) —晶体成核和生长的驱动力 | 第17-18页 |
| 1.2 成核(nucleation) | 第18-20页 |
| 1.3 晶体的生长:扩散—反应理论(diffusion-reaction theory) | 第20-22页 |
| 2 难溶性药物纳米晶体研究现状 | 第22-29页 |
| 2.1 制备技术 | 第23-26页 |
| 2.1.1 介质碾磨或湿法碾磨法(media milling,NanoCrystal~(?) Technology) | 第23-24页 |
| 2.1.2 高压均质法(high-pressure homogenization,Disso Cubes) | 第24-25页 |
| 2.1.3 反溶剂结晶法(沉淀法) | 第25-26页 |
| 2.1.4 超临界流体法 | 第26页 |
| 2.1.5 乳化法或微乳化 | 第26页 |
| 2.2 药物和稳定剂的性质影响纳米混悬剂的稳定性 | 第26-27页 |
| 2.3 纳米晶体口服给药的优势 | 第27-29页 |
| 3 本课题研究的主要目的和内容 | 第29页 |
| 参考文献 | 第29-35页 |
| 第一章: 水溶性高分子介导的尼群地平反溶剂结晶—球状晶体的生长机制 | 第35-58页 |
| 1 材料和仪器 | 第35-36页 |
| 1.1 材料 | 第35页 |
| 1.2 仪器 | 第35-36页 |
| 2 方法 | 第36-39页 |
| 2.1 尼群地平晶态溶解度(crystalline solubility)的测定 | 第36页 |
| 2.2 无定形溶解度(amorphous solubility)的估算 | 第36-37页 |
| 2.3 有机相和水相的粘度 | 第37-38页 |
| 2.4 尼群地平反溶剂结晶法 | 第38页 |
| 2.5 晶体的表征 | 第38-39页 |
| 2.5.1 粒径 | 第38页 |
| 2.5.2 晶体的形貌(crystal morphology) | 第38页 |
| 2.5.3 X-射线粉末衍射(XRPD)分析 | 第38-39页 |
| 2.5.4 差示扫描量热分析法(DSC) | 第39页 |
| 3 结果 | 第39-46页 |
| 3.1 尼群地平晶态溶解度和无定形溶解度 | 第39-41页 |
| 3.2 结晶介质的粘度和扩散系数 | 第41-42页 |
| 3.3 不同因素对尼群地平晶体粒径和形态的影响 | 第42-46页 |
| 3.3.1 PVA,HPMC和Poloxamer407的影响 | 第42-43页 |
| 3.3.2 温度的影响 | 第43-44页 |
| 3.3.3 有机相中PEG200和丙酮的比例 | 第44-45页 |
| 3.3.4 反溶剂水相中PVA浓度的影响 | 第45-46页 |
| 3.3.5 有机相中的药物浓度的影响 | 第46页 |
| 4 讨论 | 第46-54页 |
| 4.1 无定形纳米粒聚集体的形成 | 第47-49页 |
| 4.2 无定形粒子溶解—重结晶熟化(ripening)形成放射状模板 | 第49-51页 |
| 4.3 针状晶体单元之间间隙的填充 | 第51-54页 |
| 5 本章结论 | 第54页 |
| 参考文献 | 第54-58页 |
| 第二章: 尼群地平在水溶液中无定形向晶态转变动力学 | 第58-72页 |
| 1 材料和仪器 | 第58页 |
| 1.1 材料 | 第58页 |
| 1.2 仪器 | 第58页 |
| 2 方法 | 第58-60页 |
| 2.1 反溶剂沉淀法制备尼群地平无定形纳米粒 | 第58-59页 |
| 2.2 X-射线粉末衍射分析(XRPD) | 第59页 |
| 2.3 拉曼光谱 | 第59页 |
| 2.4 图像分析基本原理 | 第59-60页 |
| 2.5 曲线拟合 | 第60页 |
| 3 结果和讨论 | 第60-70页 |
| 3.1 XRPD | 第60-62页 |
| 3.2 光学显微镜观察 | 第62-63页 |
| 3.3 晶态从无定形纳米混悬液中成核 | 第63-65页 |
| 3.4 晶态从无定形纳米混悬液中生长 | 第65-68页 |
| 3.5 拉曼光谱及尼群地平晶体中分子的排列方式 | 第68-70页 |
| 4 本章结论 | 第70页 |
| 参考文献 | 第70-72页 |
| 第三章: 反溶剂沉淀—超声法制备尼群地平纳米晶体 | 第72-82页 |
| 1 材料和仪器 | 第72页 |
| 1.1 材料 | 第72页 |
| 1.2 仪器 | 第72页 |
| 2 方法 | 第72-74页 |
| 2.1 尼群地平纳米混悬剂的制备 | 第72-73页 |
| 2.2 粒径和Zeta电位 | 第73页 |
| 2.3 尼群地平纳米晶体的稳定性 | 第73-74页 |
| 3 结果与讨论 | 第74-79页 |
| 3.1 有机相中的药物浓度和水相中PVA的浓度对粒径的影响 | 第74-75页 |
| 3.2 超声的功率和时间 | 第75页 |
| 3.3 温度的影响 | 第75-76页 |
| 3.4 纳米混悬液的浓缩 | 第76-77页 |
| 3.5 反溶剂沉淀—超声法纳米晶体的形成和稳定性提高的机制探讨 | 第77-79页 |
| 4 本章结论 | 第79页 |
| 参考文献 | 第79-82页 |
| 第四章: 尼群地平晶体的粒径对溶解速度和大鼠口服吸收的影响 | 第82-112页 |
| 1 仪器与试药 | 第82页 |
| 2 方法 | 第82-87页 |
| 2.1 不同粒径尼群地平晶体的制备 | 第82-83页 |
| 2.2 晶体的表征 | 第83-86页 |
| 2.2.1 粒径、粒径分布和晶体的形态 | 第84页 |
| 2.2.2 XRPD和DSC分析 | 第84页 |
| 2.2.3 溶解速度和饱和溶解度的测定 | 第84页 |
| 2.2.4 体外溶解速度模拟 | 第84-86页 |
| 2.3 不同粒径的尼群地平晶体在大鼠体内口服吸收药动学研究 | 第86-87页 |
| 2.3.1 实验对象及方法设计 | 第86-87页 |
| 2.3.2 血浆样品的处理 | 第87页 |
| 2.3.3 色谱条件 | 第87页 |
| 2.3.4 数据处理 | 第87页 |
| 3 结果与讨论 | 第87-107页 |
| 3.1 晶体的粒径与形貌 | 第87-89页 |
| 3.2 XRPD和DSC分析 | 第89-90页 |
| 3.3 溶解速度和饱和溶解度 | 第90-93页 |
| 3.4 大鼠体内研究结果 | 第93-107页 |
| 3.4.1 体内血药浓度分析方法的建立 | 第93-96页 |
| 3.4.1.1 专属性 | 第93-94页 |
| 3.4.1.2 标准曲线及线性关系 | 第94-95页 |
| 3.4.1.3 方法回收率和精密度考察 | 第95页 |
| 3.4.1.4 提取回收率考察 | 第95-96页 |
| 3.4.1.5 灵敏度 | 第96页 |
| 3.4.2 各制剂大鼠体内血药浓度数据 | 第96-100页 |
| 3.4.3 平均血药浓度-时间曲线 | 第100-101页 |
| 3.4.4 药动学参数 | 第101-107页 |
| 4 本章结论 | 第107-108页 |
| 参考文献 | 第108-112页 |
| 全文结论 | 第112-114页 |
| 致谢 | 第114-115页 |
| 攻读博士期间论文情况 | 第115-116页 |
