| 摘要 | 第1-10页 |
| Abstract | 第10-20页 |
| 插图及附表清单 | 第20-23页 |
| 縮略词 | 第23-24页 |
| 第一章 绪论 | 第24-43页 |
| ·细胞衰老及其分子通路 | 第24-29页 |
| ·细胞衰老定义及作用 | 第24-25页 |
| ·细胞衰老的分子通路 | 第25-27页 |
| ·DNA损伤信号是引起细胞衰老的重要因素 | 第27-29页 |
| ·衰老与肿瘤的辩证关系 | 第29-34页 |
| ·衰老是肿瘤抑制的重要屏障 | 第30页 |
| ·衰老进程促进肿瘤发生 | 第30-31页 |
| ·衰老或肿瘤：细胞DDR完整性决定 | 第31页 |
| ·小鼠WS模型是研究衰老与肿瘤关系的最佳模型 | 第31-34页 |
| ·端粒损伤与细胞衰老 | 第34-37页 |
| ·端粒结构与末端复制问题 | 第34页 |
| ·端粒结构的维持-端粒酶与端粒结合蛋白 | 第34-36页 |
| ·端粒损伤是诱导细胞衰老的重要因素 | 第36-37页 |
| ·p21的结构与功能 | 第37-39页 |
| ·p21的结构 | 第37页 |
| ·p21的功能 | 第37-39页 |
| ·p21在细胞衰老和肿瘤抑制中的作用 | 第39页 |
| ·p53突变与肿瘤发生 | 第39-40页 |
| ·本研究的主要目的、意义及策略 | 第40-43页 |
| 第二章 p21在端粒功能异常诱导的细胞衰老中发挥主导作用 | 第43-86页 |
| ·材料与方法 | 第45-61页 |
| ·实验材料 | 第45-49页 |
| ·实验方法 | 第49-61页 |
| ·主要实验仪器 | 第61-62页 |
| ·结果与分析 | 第62-84页 |
| ·p21缺失使细胞逃逸端粒功能异常引发的衰老 | 第62-67页 |
| ·p21缺失使细胞逃逸端粒功能异常引发衰老的可能分子机制 | 第67-78页 |
| ·p21缺失细胞中p16单独升高不足以引发细胞衰老 | 第78-79页 |
| ·p16升高与染色体加倍正相关 | 第79-80页 |
| ·端粒损伤,p21以及Wrn功能在四倍体形成中可能发挥的作用 | 第80-82页 |
| ·端粒损伤和阿霉素导致的全基因组损伤有着不同的应激通路 | 第82-84页 |
| ·讨论 | 第84-86页 |
| 第三章 在TRF2~(△B△M)引发的端粒功能异常下p21缺失可以使细胞永生化,但不产生肿瘤 | 第86-99页 |
| ·材料及方法 | 第86-89页 |
| ·SCID小鼠及皮下注射 | 第86-87页 |
| ·裸鼠及皮下注射 | 第87页 |
| ·RNA提取与反转录 | 第87页 |
| ·p53全长测序 | 第87-89页 |
| ·Transformation实验 | 第89页 |
| ·实验仪器 | 第89-90页 |
| ·结果与分析 | 第90-98页 |
| ·p21~(-1-)细胞过表达TRF2~(△B△M)的晚期细胞发生p53点突变C138W | 第90-92页 |
| ·p53点突变导致p21~(-1-)+TRF2~(△B△M)晚期细胞基因组不稳定性增高 | 第92-96页 |
| ·p21~(-1-)+TRF2~(△B△M)晚期p53突变细胞是永生化细胞而非肿瘤化细胞 | 第96-98页 |
| ·讨论 | 第98-99页 |
| 第四章 在多重端粒功能异常(Wrn功能缺失和TRF2~(△B△M)过表达共同引发)下,p21缺失导致肿瘤发生 | 第99-125页 |
| ·材料及方法 | 第100-102页 |
| ·实验材料 | 第100页 |
| ·实验方法 | 第100-102页 |
| ·实验仪器 | 第102-103页 |
| ·结果与分析 | 第103-123页 |
| ·过表达TRF2~(△B△M)的wrn~(-/-)p21~(-/-)细胞中发生端粒损伤的累积 | 第103-106页 |
| ·过表达TRF2~(△B△M)的wrn~(-/-)p21~(-/-)细胞中p53突变进程加速 | 第106-110页 |
| ·过表达TRF2~(△B△M)的wrn~(-/-)p21~(-/-)细胞发生肿瘤化 | 第110-116页 |
| ·p53突变提高了细胞基因组的不稳定性 | 第116-121页 |
| ·p21下调可以导致来源于WS MEF的永生化细胞形成ALT肿瘤 | 第121-123页 |
| ·讨论 | 第123-125页 |
| 第五章 总结与展望 | 第125-129页 |
| 致谢 | 第129-130页 |
| 参考文献 | 第130-140页 |
| 附录A | 第140-143页 |
