| 摘要 | 第1-7页 |
| Abstract | 第7-9页 |
| 第一章 文献综述 | 第9-30页 |
| 1．1 手性化合物的研究意义 | 第9-10页 |
| 1．2 世界手性药物市场发展 | 第10-11页 |
| 1．3 手性药物对映体药效学上的差异 | 第11-13页 |
| 1．4 获得手性化合物的主要方法 | 第13-19页 |
| 1．4．1 物理法 | 第13-14页 |
| 1．4．2 化学法 | 第14-15页 |
| 1．4．3 生物法 | 第15-17页 |
| 1．4．4 色谱法 | 第17-18页 |
| 1．4．5 膜法 | 第18-19页 |
| 1．5 我国手性药物工业的发展 | 第19-20页 |
| 1．6 抗抑郁药的发展 | 第20-23页 |
| 1．6．1 抗抑郁药的发展历史 | 第20-21页 |
| 1．6．2 抗抑郁药的上市概况和应用情况 | 第21-23页 |
| 1．7 新型抗抑郁药盐酸度洛西汀 | 第23-26页 |
| 1．7．1 产品简介 | 第23-24页 |
| 1．7．2 市场分析 | 第24页 |
| 1．7．3 技术分析 | 第24页 |
| 1．7．4 度洛西汀生产过程的环境保护 | 第24-25页 |
| 1．7．5 度洛西汀的其他适应症 | 第25-26页 |
| 1．8 度洛西汀合成路线 | 第26-30页 |
| 1．8．1 国外文献研究开发路线 | 第26-28页 |
| 1．8．2 本文选择的合成路线 | 第28-30页 |
| 第二章 3-(N，N-二甲基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成及工艺条件的优化 | 第30-37页 |
| 2．1 反应路线 | 第30页 |
| 2．2 反应机理 | 第30页 |
| 2．3 实验 | 第30-33页 |
| 2．3．1 主要试剂及仪器 | 第30-31页 |
| 2．3．2 实验装置 | 第31页 |
| 2．3．3 实验步骤 | 第31-32页 |
| 2．3．4 产物分析 | 第32-33页 |
| 2．4 合成工艺条件优化 | 第33-36页 |
| 2．4．1 反应溶剂的选择 | 第33页 |
| 2．4．2 实验条件优化 | 第33-36页 |
| 2．5 小结 | 第36-37页 |
| 第三章 N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成及工艺条件的优化 | 第37-45页 |
| 3．1 反应路线 | 第37页 |
| 3．2 反应机理 | 第37-38页 |
| 3．3 实验 | 第38-40页 |
| 3．3．1 主要试剂及仪器 | 第38页 |
| 3．3．2 实验装置 | 第38-39页 |
| 3．3．3 实验步骤 | 第39页 |
| 3．3．4 产物分析 | 第39-40页 |
| 3．4 合成工艺条件优化 | 第40-44页 |
| 3．4．1 硼氢化钠与化合物(2)的摩尔比影响 | 第40-41页 |
| 3．4．2 温度的影响 | 第41页 |
| 3．4．3 用硼氢化钾代替硼氢化钠还原的影响 | 第41-42页 |
| 3．4．4 95%乙醇与水的不同比例对还原收率的影响 | 第42-43页 |
| 3．4．5 重结晶粗品与溶剂乙酸乙酯的比例对精制收率和质量的影响 | 第43页 |
| 3．4．6 最佳条件下的实验验证和放大 | 第43-44页 |
| 3．5 小结 | 第44-45页 |
| 第四章 (S)-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成及工艺条件的优化 | 第45-52页 |
| 4．1 反应路线 | 第45页 |
| 4．2 反应机理 | 第45-46页 |
| 4．3 实验 | 第46-49页 |
| 4．3．1 主要试剂及仪器 | 第46页 |
| 4．3．2 实验装置 | 第46-47页 |
| 4．3．3 实验步骤 | 第47页 |
| 4．3．4 产物分析 | 第47-49页 |
| 4．4 消旋体拆分工艺条件优化 | 第49-51页 |
| 4．4．1 消旋体与拆分剂摩尔配比 | 第49页 |
| 4．4．2 甲基叔丁基醚和乙醇的影响 | 第49-50页 |
| 4．4．3 L-(+)-扁桃酸乙醇溶液滴加时间对反应的影响 | 第50页 |
| 4．4．4 条件实验优化后的验证和放大实验优化 | 第50-51页 |
| 4．5 小结 | 第51-52页 |
| 第五章 (S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸盐的合成及工艺优化 | 第52-61页 |
| 5．1 总反应方程式 | 第52-53页 |
| 5．2 反应机理 | 第53页 |
| 5．3 实验 | 第53-56页 |
| 5．3．1 主要试剂及仪器 | 第53-54页 |
| 5．3．2 实验装置 | 第54页 |
| 5．3．3 实验步骤 | 第54-55页 |
| 5．3．4 产物分析 | 第55-56页 |
| 5．4 反应条件优化 | 第56-60页 |
| 5．4．1 反应溶剂选择 | 第56-57页 |
| 5．4．2 NaH与化合物(4)的摩尔比对反应的影响 | 第57页 |
| 5．4．3 溶剂量对反应的影响 | 第57-58页 |
| 5．4．4 1-氟萘与化合物(4)的摩尔比对反应的影响 | 第58页 |
| 5．4．5 反应温度对反应收率和比旋度的影响 | 第58-59页 |
| 5．4．6 粗品精制时95%乙醇用量对产物比旋度的影响 | 第59页 |
| 5．4．7 小试验证实验和放大实验 | 第59-60页 |
| 5．5 小结 | 第60-61页 |
| 第六章 盐酸度洛西汀的合成及工艺条件优化 | 第61-71页 |
| 6．1 总反应方程式 | 第61页 |
| 6．2 反应机理 | 第61页 |
| 6．3 实验 | 第61-65页 |
| 6．3．1 主要试剂及仪器 | 第61-62页 |
| 6．3．2 实验装置 | 第62-63页 |
| 6．3．3 实验步骤 | 第63页 |
| 6．3．4 产物分析 | 第63-65页 |
| 6．4 实验条件的优化 | 第65-70页 |
| 6．4．1 酸化方式对反应的影响 | 第65-67页 |
| 6．4．2 氯甲酸苯酯与化合物(5)的摩尔配比对反应的影响 | 第67页 |
| 6．4．3 水解温度对反应的影响 | 第67-68页 |
| 6．4．4 水与NaOH加入方式对反应的影响 | 第68页 |
| 6．4．5 NaOH质量分数对反应的影响 | 第68页 |
| 6．4．6 通HCl气体时体系温度对最后产品质量的影响 | 第68-69页 |
| 6．4．7 小试验证和放大重复 | 第69-70页 |
| 6．5 小结 | 第70-71页 |
| 第七章 (R)-(+)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的消旋研究和工艺优化 | 第71-79页 |
| 7．1 反应机理讨论 | 第71页 |
| 7．2 实验 | 第71-73页 |
| 7．2．1 主要试剂及仪器 | 第71-72页 |
| 7．2．3 反应装置 | 第72页 |
| 7．2．4 实验过程 | 第72-73页 |
| 7．2．5 分析方法 | 第73页 |
| 7．2．6 消旋率计算方法 | 第73页 |
| 7．3 反应动力学讨论 | 第73-74页 |
| 7．4 工艺优化 | 第74-78页 |
| 7．4．1 共溶剂对(R)异构体消旋速度的影响 | 第74页 |
| 7．4．2 不同有机酸对消旋反应的影响 | 第74-75页 |
| 7．4．3 反应温度对消旋速率和收率的影响 | 第75-77页 |
| 7．4．4 共溶剂量对消旋反应的影响 | 第77页 |
| 7．4．5 放大实验 | 第77-78页 |
| 7．5 小结 | 第78-79页 |
| 结论 | 第79-82页 |
| 参考文献 | 第82-87页 |
| 附录A 度洛西汀产物和各个中间体的 HPLC谱图 | 第87-90页 |
| 附录B 盐酸度洛西汀及其各中间体结构确证图 | 第90-104页 |
| 致谢 | 第104页 |
