| 中文摘要 | 第8-11页 |
| ABSTRACT | 第11-14页 |
| 前言 | 第15-24页 |
| 1 肿瘤的多药耐药性 | 第15页 |
| 2 从递药系统角度克服肿瘤MDR | 第15-16页 |
| 3 混合胶束载体材料的选择 | 第16-17页 |
| 4 药物与Pluronic键合方式载药 | 第17-18页 |
| 5 c(RGDyK)肽的应用 | 第18-19页 |
| 6 本课题研究思路 | 第19页 |
| 参考文献 | 第19-24页 |
| 第一章 甲氨蝶呤-Pluronic键合物混合胶束的构建与体外评价 | 第24-53页 |
| 第一节 MTX-Pluronic键合物混合胶束的制备与表征 | 第24-37页 |
| 1 试剂和仪器 | 第24-25页 |
| 2 实验方法 | 第25-28页 |
| 2.1 HPLC分析方法的建立 | 第25页 |
| 2.2 物理包载MTX胶束(PF-MTX)的制备 | 第25-26页 |
| 2.3 MTX-Pluronic键合物混合胶束(F127/P105-MTX)的制备 | 第26-27页 |
| 2.4 MTX在两种混合胶束中的存在状态 | 第27页 |
| 2.5 临界胶团浓度(CMC)测定 | 第27-28页 |
| 2.6 体外释放 | 第28页 |
| 2.7 稳定性考察 | 第28页 |
| 3 实验结果 | 第28-36页 |
| 3.1 PF-MTX胶束的制备 | 第28-30页 |
| 3.2 F127/P105-MTX胶束的制备 | 第30-32页 |
| 3.3 MTX在两种胶束中的存在状态 | 第32-33页 |
| 3.4 CMC值测定 | 第33-34页 |
| 3.5 体外释放 | 第34-35页 |
| 3.6 稳定性考察 | 第35-36页 |
| 4 讨论 | 第36-37页 |
| 5 小结 | 第37页 |
| 第二节 不同载药方式的甲氨蝶呤混合胶束细胞水平评价 | 第37-49页 |
| 1 试剂和仪器 | 第37-38页 |
| 2 实验方法 | 第38-41页 |
| 2.1 细胞培养 | 第38页 |
| 2.2 细胞毒作用 | 第38-39页 |
| 2.3 载MTX胶束在细胞内的蓄积 | 第39页 |
| 2.4 细胞凋亡 | 第39-40页 |
| 2.5 细胞周期 | 第40页 |
| 2.6 内吞途径的初步探讨 | 第40-41页 |
| 3 实验结果 | 第41-47页 |
| 3.1 细胞毒作用 | 第41-43页 |
| 3.2 载MTX胶束在细胞内的蓄积 | 第43页 |
| 3.3 细胞凋亡 | 第43-44页 |
| 3.4 细胞周期 | 第44-46页 |
| 3.5 内吞途径的初步探讨 | 第46-47页 |
| 4 讨论 | 第47-48页 |
| 5 小结 | 第48-49页 |
| 参考文献 | 第49-53页 |
| 第二章 甲氨蝶呤-Pluronic键合物混合胶束治疗耐药肿瘤的机理研究和体内外评价 | 第53-77页 |
| 第一节 F127/P105-MTX对KBv耐药肿瘤的亲和性研究 | 第53-65页 |
| 1 试剂和仪器 | 第53页 |
| 2 实验方法 | 第53-57页 |
| 2.1 FITC标记的胶束的制备 | 第53-54页 |
| 2.2 叶酸受体抑制对混合胶束摄取的影响 | 第54-55页 |
| 2.3 叶酸受体介导的KBv细胞摄取的验证 | 第55页 |
| 2.4 体外KBv肿瘤球模型的建立 | 第55页 |
| 2.5 肿瘤球渗透实验 | 第55页 |
| 2.6 肿瘤球细胞坏死考察 | 第55-56页 |
| 2.7 肿瘤球生长抑制评价 | 第56页 |
| 2.8 F127/P105-MTX的体内分布研究 | 第56-57页 |
| 3 实验结果 | 第57-65页 |
| 3.1 细胞摄取与摄取抑制考察 | 第57-58页 |
| 3.2 KBv细胞对键合MTX和FA的混合胶束摄取考察 | 第58-60页 |
| 3.3 体外KBv肿瘤球模型的建立 | 第60页 |
| 3.4 肿瘤球渗透实验 | 第60-61页 |
| 3.5 肿瘤球细胞坏死考察 | 第61页 |
| 3.6 肿瘤球生长抑制评价 | 第61-62页 |
| 3.7 DiR荧光标记胶束的制备和表征 | 第62-63页 |
| 3.8 F127/P105-MTX的体内分布研究 | 第63-65页 |
| 4 讨论 | 第65页 |
| 5 小结 | 第65页 |
| 第二节 F127/P105-MTX的体内药动学和药效学研究 | 第65-74页 |
| 1 试剂和仪器 | 第65-66页 |
| 2 实验方法 | 第66-68页 |
| 2.1 药动学研究 | 第66页 |
| 2.2 KBv皮下肿瘤模型的药效学评价 | 第66-67页 |
| 2.3 安全性初步评价 | 第67-68页 |
| 3 实验结果 | 第68-73页 |
| 3.1 药动学研究 | 第68-70页 |
| 3.2 KBv皮下肿瘤模型的药效学评价 | 第70-71页 |
| 3.3 安全性初步评价 | 第71-73页 |
| 4 讨论 | 第73-74页 |
| 5 小结 | 第74页 |
| 参考文献 | 第74-77页 |
| 第三章 双载药混合胶束治疗多药耐药肿瘤的研究 | 第77-104页 |
| 第一节 同时载紫杉醇和阿筹素的Pluronic P105/F127双载药混合胶束的构建和表征 | 第77-86页 |
| 1 试剂和仪器 | 第77页 |
| 2 实验方法 | 第77-81页 |
| 2.1 Pluronic P105-DOX键合物的制备 | 第77-79页 |
| 2.2 PF-DP中载体与药物比例的筛选 | 第79页 |
| 2.3 PF-DP中DOX与PTX比例的筛选 | 第79-80页 |
| 2.4 PF-DP的表征 | 第80页 |
| 2.5 CMC值的测定 | 第80页 |
| 2.6 PF-DP的体外释放 | 第80-81页 |
| 3 实验结果 | 第81-86页 |
| 3.1 Pluronic P105-DOX键合物的合成和表征 | 第81-82页 |
| 3.2 PF-DP中载体与药物比例的确定 | 第82-83页 |
| 3.3 PF-DP中DOX与PTX比例的确定 | 第83-84页 |
| 3.4 PF-DP的表征 | 第84页 |
| 3.5 CMC值测定 | 第84-85页 |
| 3.6 PF-DP的体外释放 | 第85-86页 |
| 4 讨论 | 第86页 |
| 5 小结 | 第86页 |
| 第二节 同时包载紫杉醇和阿霉素的Pluronic P105/F127混合胶束的体外研究 | 第86-101页 |
| 1 试剂和仪器 | 第86-87页 |
| 2 实验方法 | 第87-89页 |
| 2.1 细胞摄取考察 | 第87页 |
| 2.2 MCF-7/ADR细胞摄取机理研究 | 第87-88页 |
| 2.3 细胞凋亡研究 | 第88页 |
| 2.4 细胞周期研究 | 第88页 |
| 2.5 细胞内定位研究 | 第88-89页 |
| 2.6 细胞毒性考察 | 第89页 |
| 2.7 体外抗MCF-7和MCF-7/ADR肿瘤球药效研究 | 第89页 |
| 3 实验结果 | 第89-99页 |
| 3.1 细胞摄取 | 第89-90页 |
| 3.2 MCF-7/ADR细胞摄取机理研究 | 第90-92页 |
| 3.3 细胞凋亡研究 | 第92-94页 |
| 3.4 细胞周期研究 | 第94-95页 |
| 3.5 细胞内定位研究 | 第95-96页 |
| 3.6 细胞毒性考察 | 第96-98页 |
| 3.7 体外抗MCF-7和MCF-7/ADR肿瘤球药效研究 | 第98-99页 |
| 4 讨论 | 第99-101页 |
| 5 小结 | 第101页 |
| 参考文献 | 第101-104页 |
| 第四章 整合素受体介导的双载药混合胶束系统的构建及靶向性评价 | 第104-130页 |
| 第一节 RGD环肽修饰的双载药混合胶束的构建和表征 | 第104-113页 |
| 1 试剂和仪器 | 第104-105页 |
| 2 实验方法 | 第105-107页 |
| 2.1 RGD环肽修饰的Pluronic F127合成与表征 | 第105-106页 |
| 2.2 c(RGDyK)修饰的双载药混合胶束的制备 | 第106-107页 |
| 2.3 c(RGDyK)修饰的双载药混合胶束的表征 | 第107页 |
| 2.4 体外释放 | 第107页 |
| 2.5 冻干稳定性考察 | 第107页 |
| 3 实验结果 | 第107-112页 |
| 3.1 c(RGDyK)的表征 | 第107-108页 |
| 3.2 c(RGDyK)-F127的合成与表征 | 第108-110页 |
| 3.3 c(RGDyK)修饰的双载药混合胶束的表征 | 第110-111页 |
| 3.4 体外释放 | 第111-112页 |
| 3.5 冻干稳定性考察 | 第112页 |
| 4 讨论 | 第112页 |
| 5 小结 | 第112-113页 |
| 第二节 c(RGDyK)-FP-DP体外抗血管生成作用的研究 | 第113-120页 |
| 1 试剂和仪器 | 第113页 |
| 2 实验方法 | 第113-115页 |
| 2.1 HUVEC细胞对c(RGDyK)-FP-DP摄取的考察 | 第113-114页 |
| 2.2 c(RGDyK)-FP对HUVEC细胞毒性考察 | 第114页 |
| 2.3 HUVEC微管结构形成的抑制 | 第114-115页 |
| 2.4 c(RGDyK)-FP-DP体外靶向性评价 | 第115页 |
| 3 实验结果 | 第115-120页 |
| 3.1 HUVEC细胞对c(RGDyK)-FP-DP摄取定性观察 | 第115-117页 |
| 3.2 HUVEC细胞对c(RGDyK)-FP-DP摄取定量分析 | 第117-118页 |
| 3.3 c(RGDyK)-FP对HUVEC细胞毒性考察 | 第118页 |
| 3.4 HUVEC微管结构形成的抑制 | 第118-119页 |
| 3.5 c(RGDyK)·-FP-DP体外靶向性评价 | 第119-120页 |
| 4 讨论 | 第120页 |
| 5 小结 | 第120页 |
| 第三节 c(RGDyK)-FP-DP治疗KBv耐药肿瘤的研究 | 第120-127页 |
| 1 试剂和仪器 | 第120页 |
| 2 实验方法 | 第120-122页 |
| 2.1 细胞毒性考察 | 第121页 |
| 2.2 细胞摄取考察 | 第121页 |
| 2.3 细胞凋亡研究 | 第121页 |
| 2.4 细胞周期研究 | 第121页 |
| 2.5 体外抗KBv肿瘤球药效研究 | 第121-122页 |
| 2.6 体内KBv皮下瘤靶向性研究 | 第122页 |
| 3 实验结果 | 第122-126页 |
| 3.1 细胞毒性考察 | 第122-123页 |
| 3.2 细胞摄取考察 | 第123页 |
| 3.3 细胞凋亡研究 | 第123-124页 |
| 3.4 细胞周期研究 | 第124-125页 |
| 3.5 体外抗KBv肿瘤球药效研究 | 第125页 |
| 3.6 体内KBv皮下瘤靶向性研究 | 第125-126页 |
| 4 讨论 | 第126-127页 |
| 5 小结 | 第127页 |
| 参考文献 | 第127-130页 |
| 第五章 双载药混合胶束治疗耐药肿瘤的体内研究 | 第130-146页 |
| 第一节 整合素受体介导的双载药混合胶束的组织分布研究 | 第130-138页 |
| 1 试剂和仪器 | 第130页 |
| 2 实验方法 | 第130-131页 |
| 2.1 色谱条件及方法学评价 | 第130页 |
| 2.2 血浆和组织样品预处理 | 第130-131页 |
| 2.3 KBv荷瘤小鼠组织分布研究 | 第131页 |
| 3 实验结果 | 第131-137页 |
| 3.1 方法学考察 | 第131-132页 |
| 3.2 KBv荷瘤小鼠组织分布研究 | 第132-137页 |
| 4 讨论 | 第137-138页 |
| 5 小结 | 第138页 |
| 第二节 双载药混合胶束的体内药效学和安全性初步评价 | 第138-145页 |
| 1 试剂和仪器 | 第138页 |
| 2 实验方法 | 第138-139页 |
| 2.1 体内药效学研究 | 第138-139页 |
| 2.2 生存周期 | 第139页 |
| 2.3 毒性的初步评价 | 第139页 |
| 3 实验结果 | 第139-144页 |
| 3.1 体内药效学研究 | 第139-142页 |
| 3.2 生存周期 | 第142页 |
| 3.3 毒性的初步评价 | 第142-144页 |
| 4 讨论 | 第144-145页 |
| 5 小结 | 第145页 |
| 参考文献 | 第145-146页 |
| 全文总结 | 第146-148页 |
| 课题创新性研究 | 第148-149页 |
| 后续工作及展望 | 第149-150页 |
| 中英文缩写对照 | 第150-152页 |
| 附录 | 第152-155页 |
| 致谢 | 第155-157页 |
