| 摘要 | 第6-8页 |
| ABSTRACT | 第8-10页 |
| 插图和附表清单 | 第13-16页 |
| 第一章 综述 | 第16-28页 |
| 1.1 分子动力学模拟的发展及缺陷 | 第16-19页 |
| 1.2 极化(PPC)力场 | 第19-21页 |
| 1.3 淀粉样蛋白及其分子动力学模拟 | 第21-27页 |
| 1.4 本文结构 | 第27-28页 |
| 第二章 基础原理及淀粉样蛋白简介 | 第28-47页 |
| 2.1 计算方法 | 第28-34页 |
| 2.1.1 分子力场及其各作用项的表达式 | 第28-31页 |
| 2.1.2 分子力场的发展历史 | 第31-32页 |
| 2.1.3 分子动力学模拟计算的基本原理 | 第32-34页 |
| 2.2 溶剂化模型 | 第34-40页 |
| 2.2.1 显式溶剂模型 | 第35-36页 |
| 2.2.2 隐式溶剂模型(PB模型和GB模型) | 第36-40页 |
| 2.3 淀粉样蛋白简介 | 第40-47页 |
| 2.3.1 人胰岛淀粉样多肽(hIAPP) | 第41-44页 |
| 2.3.2 淀粉样β蛋白(Aβ) | 第44-47页 |
| 第三章 静电极化效应对人体胰岛淀粉样多肽hIAPP动力学稳定性和组装协同性的影响 | 第47-66页 |
| 3.1 引言 | 第47-48页 |
| 3.2 理论基础与模拟方法 | 第48-51页 |
| 3.2.1 PPC电荷的计算及MD协议 | 第48-49页 |
| 3.2.2 模拟用到的初始结构及模拟轨迹细节 | 第49-51页 |
| 3.3 体系hIAPP_(20-29)寡聚体的模拟结果和讨论 | 第51-58页 |
| 3.3.1 极化力场PPC对包含7个单体的β-sheet寡聚体的影响 | 第51-54页 |
| 3.3.2 极化力场对其它β-sheet寡聚体的影响 | 第54-55页 |
| 3.3.3 hIAPP_(20-29)体系中β单体的组装协同性 | 第55-58页 |
| 3.4 体系hIAPP_(1-37)寡聚体的模拟结果和讨论 | 第58-65页 |
| 3.4.1 hIAPP_(1-37)寡聚体的构象变化 | 第58-59页 |
| 3.4.2 氢键的极化效应 | 第59-62页 |
| 3.4.3 hIAPP_(1-37)寡聚体的组装协同性 | 第62-65页 |
| 3.5 结论 | 第65-66页 |
| 第四章 酸性pH值抑制人胰岛淀粉样多肽的纤维化——由于组氨酸的静电排斥作用 | 第66-81页 |
| 4.1 引言 | 第66-67页 |
| 4.2 研究体系和计算方法 | 第67-69页 |
| 4.2.1 全原子动力学模拟设置和协议 | 第67页 |
| 4.2.2 基于结构的粗粒化模型 | 第67-68页 |
| 4.2.3 各分析方法的理论基础 | 第68-69页 |
| 4.3 结果和讨论 | 第69-79页 |
| 4.3.1 两种pH值对hIAPP_(1-37)寡聚体的影响 | 第69-71页 |
| 4.3.2 两种pH值对18号His残基的影响 | 第71-73页 |
| 4.3.3 两种pH值下His18周围的局部结构 | 第73-78页 |
| 4.3.4 使用粗粒化模型进行折叠探究 | 第78-79页 |
| 4.4 结论 | 第79-81页 |
| 第五章 从细节处探究NQtrp与Alzheimer's Aβ_(1-42)二聚体之间的微观相互作用 | 第81-90页 |
| 5.1 引言 | 第81-82页 |
| 5.2 初始结构和REMD模拟方法 | 第82-83页 |
| 5.2.1 初始结构和模拟细节 | 第82-83页 |
| 5.2.2 分析方法 | 第83页 |
| 5.3 结果与讨论 | 第83-89页 |
| 5.3.1 模拟结果的收敛性评估 | 第83-84页 |
| 5.3.2 NQtrp对Aβ_(1-42)二聚体构象影响 | 第84-86页 |
| 5.3.3 NQtrp与Aβ_(1-42)二聚体各残基的结合几率 | 第86-87页 |
| 5.3.4 NQtrp上的个官能团与Aβ_(1-42)二聚体各残基的结合几率 | 第87-88页 |
| 5.3.5 系统的自由能图景分析 | 第88-89页 |
| 5.4 结论 | 第89-90页 |
| 第六章 创新之处与总结展望 | 第90-93页 |
| 6.1 本论文的意义和创新之处 | 第90-92页 |
| 6.1.1 探究极化效应对hIAPP动力学稳定性和组装协同性的影响 | 第90-91页 |
| 6.1.2 从原子水平揭示pH值抑制hIAPP堆积的物理机制 | 第91页 |
| 6.1.3 探究小分子NQtrp与Aβ_(1-42)的相互作用机制 | 第91-92页 |
| 6.2 未来与展望 | 第92-93页 |
| 参考文献 | 第93-129页 |
| 博士期间发表论文 | 第129-130页 |
| 致谢 | 第130-131页 |
