| 摘要 | 第1-12页 |
| Abstract | 第12-15页 |
| 第一章 前言 | 第15-23页 |
| ·缺血/缺氧性损伤及其相关疾病 | 第15-16页 |
| ·从分子水平破解疾病密码 | 第16-19页 |
| ·“中心法则”与系统转录组学 | 第16-17页 |
| ·可变剪接及剪接调控 | 第17-18页 |
| ·压力诱导的可变剪接与疾病 | 第18-19页 |
| ·系统转录组学研究的新方法 | 第19-21页 |
| ·序列表达标签技术 | 第19页 |
| ·生物芯片技术 | 第19-20页 |
| ·第二代高通量测序技术 | 第20-21页 |
| ·国内外研究现状以及本文的主要工作 | 第21-23页 |
| ·国内外研究现状 | 第21-22页 |
| ·本文的主要工作及其意义 | 第22-23页 |
| 第二章 人脐静脉内皮细胞模拟缺氧状态下基因的转录与剪接调控 | 第23-41页 |
| ·前言 | 第23-25页 |
| ·内皮细胞和环境压力 | 第23页 |
| ·缺氧环境下内皮细胞的内稳态调节 | 第23页 |
| ·缺氧条件下的转录和剪接调控 | 第23-24页 |
| ·Affymetrix外显子芯片 | 第24-25页 |
| ·材料和方法 | 第25-29页 |
| ·实验设计 | 第25页 |
| ·外显子芯片的数据分析 | 第25-29页 |
| ·结果 | 第29-38页 |
| ·缺氧程度和细胞凋亡率反映出细胞生存对抗凋亡的动态平衡状态 | 第29-30页 |
| ·缺氧状态下差异表达的基因及其功能 | 第30-32页 |
| ·缺氧诱导的可变剪接事件及其实验验证 | 第32-33页 |
| ·缺氧条件下的转录和剪接调控在通路和网络水平的分布 | 第33-36页 |
| ·转录和剪接之间的复杂调控以及剪接对蛋白质功能域的影响 | 第36-38页 |
| ·讨论 | 第38-40页 |
| ·功能和通路分析可反映缺氧后HUVEC生存对抗凋亡的状态 | 第38-39页 |
| ·缺氧环境下HUVECs的转录和剪接调控呈现复杂性和交互性 | 第39-40页 |
| ·可变剪接通过改变蛋白质功能域来影响生物网络 | 第40页 |
| ·结论 | 第40-41页 |
| 第三章 小鼠脑缺血-再灌注损伤模型中的剪接调控研究 | 第41-73页 |
| ·前言 | 第41-45页 |
| ·缺血性脑中风及其病理机制 | 第41-42页 |
| ·缺血性脑中风的诊断和治疗 | 第42-43页 |
| ·大脑中动脉阻塞模型和脑缺血再灌注损伤 | 第43-44页 |
| ·脑缺血性损伤对不同脑区的影响 | 第44-45页 |
| ·脑缺血和可变剪接 | 第45页 |
| ·材料和方法 | 第45-49页 |
| ·实验设计与动物分组 | 第45-46页 |
| ·MCAO模型的制备、样品处理和芯片杂交 | 第46页 |
| ·外显子芯片的数据分析 | 第46页 |
| ·外显子芯片的样本相关性分析及主成分分析 | 第46-47页 |
| ·基因本体论分析 | 第47页 |
| ·可变剪接基因的基因集合富集度分析 | 第47-48页 |
| ·定义缺血再灌注损伤进程的剪接“转换”标签 | 第48页 |
| ·蛋白质功能和结构分析与分子动力学模拟 | 第48-49页 |
| ·结果 | 第49-68页 |
| ·病理学结果反映出缺血再灌注后左右侧皮层和海马的损伤情况 | 第49页 |
| ·脑缺血再灌注损伤模型中左右侧皮层和海马的可变剪接响应事件 | 第49-52页 |
| ·皮层和海马在缺血再灌注过程中的剪接表达具有组织特异性 | 第52-54页 |
| ·皮层和海马中缺血再灌注损伤相关的可变剪接基因的功能 | 第54-60页 |
| ·缺血再灌注损伤过程中的时序性剪接“转换”标签 | 第60-65页 |
| ·缺血再灌注损伤中可变剪接事件会改变蛋白质的结构功能域 | 第65-68页 |
| ·讨论 | 第68-71页 |
| ·可变剪接表达的损伤特异性和组织特异性 | 第68页 |
| ·可变剪接事件的发生和皮层与海马的缺血再灌注损伤密切相关 | 第68-69页 |
| ·可变剪接基因的功能及其通路和缺血再灌注损伤密切相关 | 第69-70页 |
| ·可变剪接改变蛋白质产物的结构和功能及其在网络水平的影响 | 第70-71页 |
| ·可变剪接有可能成为疾病诊断和药物研发的研究新视角 | 第71页 |
| ·结论 | 第71-73页 |
| 第四章 利用惩罚分层回归模型从外显子芯片数据预测可变剪接 | 第73-89页 |
| ·前言 | 第73-77页 |
| ·可变剪接的生物信息学预测方法 | 第73-74页 |
| ·外显子芯片数据分析和可变剪接预测 | 第74-75页 |
| ·LASSO回归模型及Group LASSO | 第75-77页 |
| ·材料和方法 | 第77-79页 |
| ·基于线性回归模型定义外显子芯片的数据特征 | 第77-78页 |
| ·带分层结构惩罚项的LASSO模型 | 第78-79页 |
| ·两步迭代策略和基因排序策略 | 第79页 |
| ·结果 | 第79-87页 |
| ·模拟数据集的测试证明了REMAS性能优异 | 第79-85页 |
| ·真实外显子芯片数据的测试 | 第85-87页 |
| ·讨论与结论 | 第87-89页 |
| 第五章 本研究创新性与展望 | 第89-94页 |
| ·研究创新性和局限性讨论 | 第89-91页 |
| ·领域内的研究展望 | 第91-94页 |
| 参考文献 | 第94-106页 |
| 附录 | 第106-108页 |
| 个人简历 | 第108-110页 |
| 致谢 | 第110页 |
