| 致谢 | 第4-6页 |
| 中文摘要 | 第6-9页 |
| ABSTRACT | 第9-11页 |
| 第1章 引言 | 第18-42页 |
| 1.1 脂肪酸调节的能量代谢与2型糖尿病 | 第18-21页 |
| 1.1.1 脂肪酸的结构、分类和来源 | 第18-19页 |
| 1.1.2 脂肪酸的信号感知和代谢过程调节着糖脂代谢平衡 | 第19-21页 |
| 1.2 细胞膜上的脂肪酸受体：G蛋白偶联受体 | 第21-24页 |
| 1.2.1 中、短链脂肪酸受体：GPR41（FFA3）、GPR43（FFA2）和GPR84 | 第22-24页 |
| 1.2.2 长链脂肪酸受体：GPR40/FFA1和GPR120/FFA4 | 第24页 |
| 1.3 胰岛素及其信号通路在T2DM治疗中的重要地位 | 第24-26页 |
| 1.3.1 肠促胰激素对胰岛素分泌调节中的重要作用 | 第25页 |
| 1.3.2 慢性低度炎症反应损伤外周胰岛素信号通路 | 第25-26页 |
| 1.4 GPR40激动剂是潜在的糖尿病治疗药物 | 第26-31页 |
| 1.4.1 GPR40的基因、蛋白与信号传导 | 第26-28页 |
| 1.4.2 GPR40的组织分布与生理功能 | 第28-29页 |
| 1.4.3 GPR40激动剂研发进展 | 第29-31页 |
| 1.5 GPR120靶标在治疗肥胖、糖尿病中的应用 | 第31-36页 |
| 1.5.1 GPR120的基因、蛋白与信号传导 | 第31-32页 |
| 1.5.2 GPR120的组织分布与生理功能 | 第32-34页 |
| 1.5.3 GPR120激动剂研发进展 | 第34-36页 |
| 1.6 脂肪酸代谢对肝脏脂肪变性的影响 | 第36-42页 |
| 1.6.1 肝脏在脂质代谢中的重要作用 | 第36-37页 |
| 1.6.2 肝细胞自噬及其调节 | 第37-39页 |
| 1.6.3 非酒精性脂肪肝的治疗 | 第39-42页 |
| 第2章 GPR120激动剂筛选及其药理药效研究 | 第42-75页 |
| 2.1 引言 | 第42-43页 |
| 2.2 实验材料 | 第43-45页 |
| 2.2.1 生物实验材料和仪器 | 第43-45页 |
| 2.2.2 化学试剂 | 第45页 |
| 2.3 实验方法 | 第45-56页 |
| 2.3.1 细胞培养 | 第45页 |
| 2.3.2 质粒的扩增与抽提 | 第45-46页 |
| 2.3.3 稳定过表达受体细胞株的构建 | 第46-48页 |
| 2.3.4 基因表达分析 | 第48-49页 |
| 2.3.5 蛋白质免疫印迹实验（细胞和组织） | 第49-50页 |
| 2.3.6 钙流信号检测 | 第50-51页 |
| 2.3.7 糖刺激的胰岛素分泌实验（GSIS） | 第51页 |
| 2.3.8 促GLP-1 分泌实验 | 第51-52页 |
| 2.3.9 动物实验 | 第52-53页 |
| 2.3.10 口服葡萄糖耐量实验（OGTT） | 第53页 |
| 2.3.11 腹腔注射胰岛素耐量实验（IPITT） | 第53页 |
| 2.3.12 动物血清生化参数测定 | 第53-54页 |
| 2.3.13 肝脏TG含量测定 | 第54页 |
| 2.3.14 动物组织石蜡切片制备 | 第54-55页 |
| 2.3.15 组织标本形态学检测 | 第55-56页 |
| 2.3.16 统计分析 | 第56页 |
| 2.4 实验结果 | 第56-71页 |
| 2.4.1 GPR120稳定过表达细胞株的构建 | 第56-57页 |
| 2.4.2 GPR120小分子激动剂的筛选和发现 | 第57-59页 |
| 2.4.3 L34促进肠内分泌细胞分泌GLP-1 | 第59-60页 |
| 2.4.4 L34促进糖刺激的胰岛 β 细胞分泌胰岛素 | 第60-61页 |
| 2.4.5 L34提升正常小鼠口服糖耐量 | 第61-62页 |
| 2.4.6 L34减轻LPS诱导的巨噬细胞炎症反应 | 第62页 |
| 2.4.7 L34长期给予改善db/db小鼠胰岛素敏感性 | 第62-65页 |
| 2.4.8 L34改善肝脏和脂肪组织中的胰岛素受体信号通路 | 第65-66页 |
| 2.4.9 L34减轻db/db小鼠肝脏和脂肪组织中的低度炎症反应 | 第66-71页 |
| 2.5 讨论 | 第71-75页 |
| 第3章 人参皂苷Rb2通过提高巨噬细胞中GPR120表达增强ω-3脂肪酸的抗炎作用 | 第75-94页 |
| 3.1 序言 | 第75-77页 |
| 3.2 实验材料 | 第77页 |
| 3.3 实验方法 | 第77-79页 |
| 3.3.1 MTT法检测细胞活性 | 第77-78页 |
| 3.3.2 小发夹RNA（shRNA）的构建和转染 | 第78页 |
| 3.3.3 RNA提取与qPCR检测基因表达 | 第78页 |
| 3.3.4 ELISA检测炎症因子的分泌量 | 第78-79页 |
| 3.3.5 一氧化氮（NO）含量的检测 | 第79页 |
| 3.3.6 统计分析 | 第79页 |
| 3.4 实验结果 | 第79-91页 |
| 3.4.1 ALA对LPS诱导的巨噬细胞炎症反应有抑制作用 | 第79-80页 |
| 3.4.2 Rb2增加RAW264.7 巨噬细胞中GPR120的表达量 | 第80-82页 |
| 3.4.3 Rb2增强了ALA对巨噬细胞中炎症因子的抑制作用 | 第82-84页 |
| 3.4.4 Rb2表现出的抗炎活性依赖于ALA对GPR120的激活 | 第84-85页 |
| 3.4.5 Rb2增强了ALA对巨噬细胞中炎症相关酶表达的抑制作用 | 第85-87页 |
| 3.4.6 Rb2增强了ALA对巨噬细胞中炎症下游IKK/NF-κB通路的抑制作用 | 第87-89页 |
| 3.4.7 Rb2通过JNK和P38发挥抗炎作用，而不是通过ERK | 第89-91页 |
| 3.5 讨论 | 第91-94页 |
| 第4章 GPR40激动剂筛选及其药理药效研究 | 第94-110页 |
| 4.1 序言 | 第94-96页 |
| 4.2 实验材料 | 第96页 |
| 4.3 实验方法 | 第96-100页 |
| 4.3.1 细胞培养 | 第96-97页 |
| 4.3.2 钙流信号检测 | 第97页 |
| 4.3.3 GSIS实验 | 第97-98页 |
| 4.3.4 促GLP-1 分泌实验 | 第98页 |
| 4.3.5 OGTT | 第98-99页 |
| 4.3.6 梯度质粒转染钙流实验 | 第99页 |
| 4.3.7 体外PPARγ 激动活性测试 | 第99-100页 |
| 4.3.8 统计分析 | 第100页 |
| 4.4 实验结果 | 第100-108页 |
| 4.4.1 GPR40激动剂的筛选 | 第100-103页 |
| 4.4.2 compound (R)-7k促进 β 细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌 | 第103-104页 |
| 4.4.3 compound (R)-7k的药物代谢动力学参数 | 第104-105页 |
| 4.4.4 compound (R)-7k改善小鼠口服糖耐量 | 第105页 |
| 4.4.5 compound (R)-7k是GPR40完全激动剂 | 第105-106页 |
| 4.4.6 compound (R)-7k促进肠内分泌细胞中GLP-1 的分泌 | 第106-107页 |
| 4.4.7 compound (R)-7k肝毒性初步探究 | 第107-108页 |
| 4.5 讨论 | 第108-110页 |
| 第5章 人参皂苷Rb2通过调节自噬改善非酒精性脂肪肝 | 第110-135页 |
| 5.1 引言 | 第110-111页 |
| 5.2 实验材料 | 第111-112页 |
| 5.3 实验方法 | 第112-117页 |
| 5.3.1 动物实验 | 第112页 |
| 5.3.2 糖耐量、胰岛素耐量实验和血清生化分析 | 第112-113页 |
| 5.3.3 细胞培养 | 第113页 |
| 5.3.4 细胞培养 | 第113-114页 |
| 5.3.5 MTT | 第114页 |
| 5.3.6 蛋白免疫印迹实验 | 第114-115页 |
| 5.3.7 自噬流监测 | 第115-116页 |
| 5.3.8 油红（ORO）染色和肝脏TG含量检测 | 第116页 |
| 5.3.9 肝脏形态学检测 | 第116页 |
| 5.3.10 统计分析 | 第116-117页 |
| 5.4 实验结果 | 第117-131页 |
| 5.4.1 Rb2明显改善肥胖2型糖尿病小鼠的空腹血糖和胰岛素抵抗 | 第117-119页 |
| 5.4.2 Rb2明显改善肥胖2型糖尿病小鼠的肝脏功能和肝脂肪浸润 | 第119-121页 |
| 5.4.3 Rb2明显改善肥胖2型糖尿病小鼠的肝脏自噬及其相关通路 | 第121-123页 |
| 5.4.4 Rb2时间依赖、浓度依赖地促进肝细胞中的自噬流 | 第123-126页 |
| 5.4.5 Rb2对肝细胞中脂质堆积的抑制作用依赖于自噬促进作用 | 第126-128页 |
| 5.4.6 Rb2通过调节AMPK的激活和sirt1的表达改善肝细胞中受损的自噬活性 | 第128-131页 |
| 5.5 讨论 | 第131-135页 |
| 第6章 结论与讨论 | 第135-138页 |
| 参考文献 | 第138-165页 |
| 附录1 缩略词表 | 第165-167页 |
| 附录2 引物序列 | 第167-168页 |
| 附录3 发表论文首页 | 第168-173页 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 | 第173-174页 |
