| 摘要 | 第5-8页 |
| ABSTRACT | 第8-10页 |
| 第一章 绪论 | 第14-25页 |
| 1.1 KIT抑制剂的研究背景及意义 | 第14-19页 |
| 1.1.1 胃肠间质瘤的简介 | 第14页 |
| 1.1.2 胃肠间质瘤的流行病学 | 第14-15页 |
| 1.1.3 KIT激酶的结构和功能 | 第15-16页 |
| 1.1.4 伊马替尼耐药机制 | 第16页 |
| 1.1.5 KIT激酶抑制剂的研究现状 | 第16-19页 |
| 1.2 STAT5抑制剂的研究背景及意义 | 第19-21页 |
| 1.2.1 白血病的简介 | 第19页 |
| 1.2.2 STAT5的结构和信号通路中的作用 | 第19-20页 |
| 1.2.3 STAT5抑制剂的研究现状 | 第20-21页 |
| 1.3 研究目标 | 第21页 |
| 参考文献 | 第21-24页 |
| 注:本章所用图文来源 | 第24-25页 |
| 第二章 针对胃肠间质瘤高选择性KIT V559D抑制剂的发现和研究 | 第25-44页 |
| 2.1 引言 | 第25页 |
| 2.2 实验材料及方法 | 第25-32页 |
| 2.3 实验结果 | 第32-41页 |
| 2.3.1 CHMFL-KIT-031在抗细胞增殖实验上对KIT V559D有很高的选择性 | 第32-34页 |
| 2.3.2 CHMFL-KIT-031能有效地抑制BaF3-KIT-V559D的KIT自磷酸化 | 第34-35页 |
| 2.3.3 CHMFL-KIT-031通过DiscoverX's KINOMEScan platform分析检测对KIT激酶的高选择性 | 第35-36页 |
| 2.3.4 CHMFL-KIT-031在激酶活性和细胞上体现出对KIT V559D突变的高选择性 | 第36-39页 |
| 2.3.5 CHMFL-KIT-031抑制BaF3-KIT-V559D细胞的异体移植瘤小鼠模型的肿瘤生长 | 第39-41页 |
| 2.4 结论与讨论 | 第41-42页 |
| 参考文献 | 第42-43页 |
| 注:文中所有图文和数据来源 | 第43-44页 |
| 第三章 阿西替尼克服GIST模型中多种耐伊马替尼KIT突变的研究 | 第44-68页 |
| 3.1 引言 | 第44-45页 |
| 3.2 实验材料及方法 | 第45-49页 |
| 3.3 实验结果 | 第49-64页 |
| 3.3.1 阿西替尼能在体外有效地抑制KIT激酶的原发性突变和继发性突变的活性 | 第49-52页 |
| 3.3.2 阿西替尼与KIT-V654A和T670I突变的结合模式 | 第52-53页 |
| 3.3.3 阿西替尼在带有KIT原发性和继发性突变的GIST细胞系中的体外抑制活性检测 | 第53-59页 |
| 3.3.4 阿西替尼能引起GIST细胞系的细胞周期停滞和细胞凋亡 | 第59-60页 |
| 3.3.5 阿西替尼抑制GIST-TI,GIST-5R和BaF3-KIT V654A细胞介导的小鼠肿瘤模型的生长 | 第60-64页 |
| 3.4 结论与讨论 | 第64-65页 |
| 参考文献 | 第65-67页 |
| 注:本文所有数据和图文来源 | 第67-68页 |
| 第四章 尼达尼布克服GIST模型中多种耐伊马替尼突变和FGFR活化引起的耐药 | 第68-91页 |
| 4.1 引言 | 第68页 |
| 4.2 实验材料及方法 | 第68-73页 |
| 4.3 实验结果 | 第73-89页 |
| 4.3.1 尼达尼布在细胞抗增殖实验和体外酶活检测上对KIT耐伊马替尼原发性和继发性突变影响 | 第73-75页 |
| 4.3.2 尼达尼布在体外激酶活性上高效地抑制KIT野生型和各种突变型 | 第75-76页 |
| 4.3.3 尼达尼布在GIST细胞系上对细胞增殖和细胞信号通路的影响 | 第76-79页 |
| 4.3.4 尼达尼布能对GIST细胞系的细胞周期的影响 | 第79-80页 |
| 4.3.5 尼达尼布对GIST细胞系的细胞凋亡的影响 | 第80页 |
| 4.3.6 尼达尼布抑制BaF3-KIT T670I细胞介导的小鼠肿瘤模型的生长 | 第80-82页 |
| 4.3.7 尼达尼布能够在抗细胞增殖实验上部分克服FGFR2活化引起的伊马替尼耐药 | 第82-84页 |
| 4.3.8 尼达尼布能在细胞信号通路上克服FGFR2活化引起的伊马替尼耐药 | 第84-86页 |
| 4.3.9 尼达尼布在短时间内对GIST-T1细胞凋亡的影响 | 第86-87页 |
| 4.3.10 尼达尼布在病人原代细胞上对细胞增殖和信号通路的影响 | 第87-89页 |
| 4.4 结论与讨论 | 第89-91页 |
| 第五章 针对急性和慢性髓细胞白血病的STAT5抑制剂的开发和研究 | 第91-111页 |
| 5.1 引言 | 第91-92页 |
| 5.2 实验材料及方法 | 第92-98页 |
| 5.3 实验结果 | 第98-109页 |
| 5.3.1 LXX-5-111在抗细胞增殖实验上对FIT3-ITD阳性介导的AML细胞影响和体外酶活检测 | 第98-99页 |
| 5.3.2 LXX-5-111对FLT3-ITD 阳性介导的AML细胞信号通路的影响 | 第99-101页 |
| 5.3.3 LXX-5-111对细胞凋亡的影响 | 第101页 |
| 5.3.4 LXX-5-111对细胞周期的影响 | 第101-102页 |
| 5.3.5 LXX-5-111能在体外与STAT5和MEK5的结合以及对STAT5和MEK5活性的抑制 | 第102-103页 |
| 5.3.6 LXX-5-111对CML细胞信号通路的影响 | 第103-104页 |
| 5.3.7 RNA水平上检测LXX-5-111对STAT5的下游转录及凋亡因子的影响 | 第104-106页 |
| 5.3.8 蛋白水平上检测LXX-5-111对STAT5的下游转录及凋亡因子的影响 | 第106-107页 |
| 5.3.9 LXX-5-111对于病人原代细胞细胞信号通路的影响 | 第107-108页 |
| 5.3.10 LXX-5-111对小鼠原位瘤模型的影响 | 第108-109页 |
| 5.4 结果和讨论 | 第109页 |
| 参考文献 | 第109-110页 |
| 注：本章所用图片来源 | 第110-111页 |
| 总结和展望 | 第111-112页 |
| 致谢 | 第112-113页 |
| 在读期间发表的学术论文 | 第113-116页 |
