| 摘要 | 第6-8页 |
| ABSTRACT | 第8-9页 |
| LIST OF ABBREVIATIONS | 第16-19页 |
| CHAPTER NUMBER: 1 INTRODUCTION | 第19-51页 |
| 1.1 MISFOLDED PRION PROTEINS AND ENDOPLASMIC RETICULUM STRESS | 第24-33页 |
| 1.1.1 Endoplasmic Reticulum and UPR | 第24-27页 |
| 1.1.2 Stress-Related Chaperones and UPR | 第27-31页 |
| 1.1.3 Unfolded Protein Response (UPR) in Neurodegenerative Diseases | 第31-33页 |
| 1.2 ENDOPLASMIC RETICULUM RESIDENT CALCIUM RECEPTORS | 第33-35页 |
| 1.3 CALCINEURIN ACTIVATION IN PROTEIN MISFOLDING DISORDERS | 第35-37页 |
| 1.3.1 Calcium dysregulation and calcineurin-mediated signaling in neurodegenerative diseases | 第35-36页 |
| 1.3.2 Endoplasmic Reticulum Stress and Mitochondria Crosstalk in Neurodegenerative Diseases | 第36-37页 |
| 1.4 BASIC STRUCTURE OF CALCINEURIN | 第37-40页 |
| 1.5 THE ROLE OF CALCINEURIN IN NEURODEGENERATION | 第40-46页 |
| 1.5.1 Mantaining Neuronal Integrity and Homeostasis | 第40页 |
| 1.5.2 Mantaining Synaptic Integrity | 第40-42页 |
| 1.5.3 Calcineurin and Protein Misfolding/Unfolding Neurodegenerative Diseases | 第42-45页 |
| 1.5.4 Inhibition of CaN by Immunophilins and Immunosuppressants | 第45页 |
| 1.5.5 Calcineurin Inhibition and NFAT Suppression as Therapy in Prion Diseases | 第45-46页 |
| 1.6 MINOCYCLINE AND NFAT SUPPRESSION AS THERAPY IN PRION DISEASES | 第46-50页 |
| 1.7 AIMS AND OBJECTIVES | 第50-51页 |
| CHAPTER NUMBER: 2 MATERIALS AND METHODS | 第51-66页 |
| 2.1 ETHICAL STATEMENT | 第51页 |
| 2.2 ANIMAL MODEL OF PRIONS | 第51-53页 |
| 2.3 FK506 PREPARATION AND ADMINISTRATION | 第53页 |
| 2.4 MINOCYCLINE PREPARATION AND ADMINISTRATION | 第53页 |
| 2.5 FK506 AND MINOCYCLINE COCKTAIL PREPARATION AND ADMINISTRATION | 第53-54页 |
| 2.6 REAGENTS | 第54-55页 |
| 2.7 ENZYME-LINKED IMMUNOSORBENT ASSAY (ELISA) | 第55-56页 |
| 2.8 CAN ACTIVITY ASSAY | 第56页 |
| 2.9 ANIMAL BEHAVIORAL STUDIES | 第56-58页 |
| 2.10 PRP~(SC) DETECTION ASSAY | 第58-59页 |
| 2.11 WESTERN BLOTTING | 第59页 |
| 2.12 TISSUE PREPARATION AND IMMUNOHISTOCHEMISTRY ANALYSIS | 第59-61页 |
| 2.13 FLUORO-JADE C STAINING PROCEDURE | 第61-62页 |
| 2.14 THIOFLAVIN-S STAINING PROTOCOL | 第62页 |
| 2.15 PREPARATION OF THE CYTOPLASMIC AND MITOCHONDRIAL EXTRACTS | 第62-63页 |
| 2.16 PREPARATION OF THE CYTOPLASMIC AND NUCLEAR EXTRACTS | 第63页 |
| 2.17 TRANSMISSION ELECTRON MICROSCOPY | 第63-64页 |
| 2.18 STATISTICAL ANALYSIS | 第64-66页 |
| CHAPTER NUMBER: 3 RESULTS AND DISCUSSION PART: 1 FK506 AND MINOCYCLINE TREATMENT ALONE IN DIFFERENT STAGES OF PRIONINFECTION | 第66-108页 |
| 3.1 BEHAVIORAL ANALYSIS IN PRION INFECTED HAMSTERS | 第66-72页 |
| 3.1.1 Introduction | 第66页 |
| 3.1.2 Aims and Objectives | 第66-67页 |
| 3.1.3 Early minocycline treatment enhanced nesting behavior, locomotor function, novel object findingand prolonged survival in prion infected hamsters | 第67-71页 |
| 3.1.4 Discussion | 第71-72页 |
| 3.1.5 Conclusions | 第72页 |
| 3.2 RELATIONSHIP OF CALCINEURIN ACTIVITY AND PRP~(Sc) | 第72-75页 |
| 3.2.1 Introduction | 第72页 |
| 3.2.2 Aims and Objectives | 第72-73页 |
| 3.2.3 FK506 and minocycline partially reduced the calcineurin activity in prion infected hamstersindependent of the misfolded prion accumulation | 第73-75页 |
| 3.2.4 Discussion | 第75页 |
| 3.2.5 Conclusions | 第75页 |
| 3.3 ASTROGLYOSIS IN PRION INFECTED HAMSTERS | 第75-80页 |
| 3.3.1 Introduction | 第75-76页 |
| 3.3.2 Aims and Objectives | 第76页 |
| 3.3.3 Minocycline efficiently reduced astroglyosis in prion infected hamsters | 第76-80页 |
| 3.3.4 Discussion | 第80页 |
| 3.3.5 Conclusions | 第80页 |
| 3.4 SPONGIFORM DEGENERATION IN PRION INFECTED HAMSTERS | 第80-84页 |
| 3.4.1 Introduction | 第80-81页 |
| 3.4.2 Aims and objectives | 第81页 |
| 3.4.3 Minocycline rescues prion infected hamsters from spongiform degeneration | 第81-83页 |
| 3.4.4 Discussion | 第83页 |
| 3.4.5 Conclusions | 第83-84页 |
| 3.5 SYNAPTIC DYSFUNCTION AND NEURODEGENERATION IN PRION INFECTED HAMSTERS | 第84-88页 |
| 3.5.1 Introduction | 第84页 |
| 3.5.2 Aims and objectives | 第84-85页 |
| 3.5.3 Minocycline rescues prion infected hamsters from synaptic dysfunction and neurodegeneration | 第85-87页 |
| 3.5.4 Discussion | 第87-88页 |
| 3.5.5 Conclusions | 第88页 |
| 3.6 POST ASTROGLIAL INFLAMMATORY EVENTS IN PRION INFECTED HAMSTERS | 第88-92页 |
| 3.6.1 Introduction | 第88-89页 |
| 3.6.2 Aims and objectives | 第89-90页 |
| 3.6.3 Minocycline modulates caspase dependent MAPKpathway | 第90-92页 |
| 3.6.4 Discussion | 第92页 |
| 3.6.5 Conclusions | 第92页 |
| 3.7 NF-κB NUCLEAR TRANSLOCATION IN PRION INFECTED HAMSTERS | 第92-97页 |
| 3.7.1 Introduction | 第92-93页 |
| 3.7.2 Aims and objectives | 第93页 |
| 3.7.3 Minocycline effectively leads to reduced NFkB p65 nuclear translocation | 第93-96页 |
| 3.7.4 Discussion | 第96页 |
| 3.7.5 Conclusions | 第96-97页 |
| 3.8 SURVIVAL AND MEMORY ENHANCING PATHWAYS IN PRION INFECTED HAMSTERS | 第97-102页 |
| 3.8.1 Introduction | 第97页 |
| 3.8.2 Aims and objectives | 第97页 |
| 3.8.3 Minocycline increases cognition and survival via CREB and BAD phosphorylation | 第97-100页 |
| 3.8.4 Discussion | 第100-101页 |
| 3.8.5 Conclusions | 第101-102页 |
| GENERAL DISCUSSION PART: 1 | 第102-107页 |
| GENERAL CONCLUSION PART: 1 | 第107-108页 |
| CHAPTER NUMBER: 4 RESULTS AND DISCUSSION PART: 2 FK506 AND MINOCYCLINE COMBINATORY TREATMENT AT CLINICAL STAGE OF PRIONINFECTION | 第108-157页 |
| 4.1 COMBINATORY FK506+MINOCYCLINE TREATMENT ENHANCES SURVIVAL | 第108-110页 |
| 4.1.1 Introduction | 第108页 |
| 4.1.2 Aims and objectives | 第108页 |
| 4.1.3 Combinatory FK506+minocycline therapy prolonged survival ofprion infected hamsters | 第108-110页 |
| 4.1.4 Discussion | 第110页 |
| 4.1.5 Conclusions | 第110页 |
| 4.2 ENHANCED BEHAVIORAL FUNCTIONS AFTER FK506+MINOCYCLINE TREATMENT | 第110-115页 |
| 4.2.1 Introduction | 第110-111页 |
| 4.2.2 Aims and objectives | 第111-112页 |
| 4.2.3 FK506+minocycline treatment enhanced nesting behavior, locomotor function and novel objectfinding in prion infected hamsters | 第112-114页 |
| 4.2.4 Discussion | 第114页 |
| 4.2.5 Conclusion | 第114-115页 |
| 4.3 CALCINEURIN ACTIVITY AND FK506+MINOCYCLINE THERAPY | 第115-119页 |
| 4.3.1 Introduction | 第115-116页 |
| 4.3.2 Aims and objectives | 第116页 |
| 4.3.3 FK506+minocycline treatment partially reduced calcineurin activity in prion infected hamsters 984.3.4 Discussion | 第116-119页 |
| 4.3.4 Discussion | 第119页 |
| 4.3.5 Conclusion | 第119页 |
| 4.4 EFFECT OF FK506+MINOCYCLINE ON BRAIN RESIDENT CELLS | 第119-126页 |
| 4.4.1 Introduction | 第119-120页 |
| 4.4.2 Aims and objectives | 第120页 |
| 4.4.3 FK506+minocycline treatment efficiently reduced astroglyosis in prion infected hamsters | 第120-125页 |
| 4.4.4 Discussion | 第125-126页 |
| 4.4.5 Conclusion | 第126页 |
| 4.5 NEURONAL TOXICITY AND FK506+MINOCYCLINE THERAPY | 第126-130页 |
| 4.5.1 Introduction | 第126页 |
| 4.5.2 Aims and objectives | 第126-127页 |
| 4.5.3 FK506+ minocycline treatment rescues prion infected hamsters from synaptic dusfunction andneurodegeneration | 第127-130页 |
| 4.5.4 Discussion | 第130页 |
| 4.5.5 Conclusion | 第130页 |
| 4.6 INFLAMMATORY PATHWAYS AND FK506+MINOCYCLINE THERAPY | 第130-135页 |
| 4.6.1 Introduction | 第130-132页 |
| 4.6.2 Aims and objectives | 第132页 |
| 4.6.3 FK506+minocycline modulates caspase-dependent MAPKpathway in prion infected hamsters | 第132-134页 |
| 4.6.4 Discussion | 第134-135页 |
| 4.6.5 Conclusion | 第135页 |
| 4.7 MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION AND FK506+MINOCYCLINE THERAPY | 第135-140页 |
| 4.7.1 Introduction | 第135-136页 |
| 4.7.2 Aims and objectives | 第136页 |
| 4.7.3 FK506+minocycline treatment reduced mitochondrial dysfunction in prion infected hamsters | 第136-139页 |
| 4.7.4 Discussion | 第139页 |
| 4.7.5 Conclusion | 第139-140页 |
| 4.8 EFFECT OF FK506+MINOCYCLINE ON NF-κB AND NRF2 PATHWAYS | 第140-146页 |
| 4.8.1 Introduction | 第140-141页 |
| 4.8.2 Aims and objectives | 第141-142页 |
| 4.8.3 FK506+minocycline treatment effectively leads to reduced NF-kB p65 and increased NRF2nuclear translocation | 第142-146页 |
| 4.8.4 Discussion | 第146页 |
| 4.8.5 Conclusion | 第146页 |
| 4.9 FK506+MINOCYCLINE IN COGNITION AND SURVIVAL | 第146-152页 |
| 4.9.1 Introduction | 第146-148页 |
| 4.9.2 Aims and objectives | 第148页 |
| 4.9.3 FK506+minocycline treatment increases cognition and survival via CREB and BADphosphorylation | 第148-150页 |
| 4.9.4 Discussion | 第150页 |
| 4.9.5 Conclusion | 第150-152页 |
| GENERAL DISCUSSION PART: 2 | 第152-156页 |
| GENERAL CONCLUSION PART: 2 | 第156-157页 |
| INNOVATIONS | 第157-158页 |
| RECOMMENDATIONS AND FUTURE DIRECTIONS | 第158-161页 |
| REFERENCES | 第161-179页 |
| ACKNOWLEDGEMENTS | 第179-181页 |
| AUTHOR CV | 第181-184页 |
