| 摘要 | 第4-5页 |
| ABSTRACT | 第5-6页 |
| 引言 | 第12-17页 |
| 0.1 24 -脱氢胆固醇还原酶 | 第12页 |
| 0.2 DHCR24酶抑制剂U18666a | 第12-13页 |
| 0.3 胆甾醇血症 | 第13-14页 |
| 0.4 分子模拟 | 第14-16页 |
| 0.5 研究目的及意义 | 第16-17页 |
| 第1章 分子模拟方法对U18666a抑制DHCR24酶学作用的分子机制研究 | 第17-29页 |
| 1.1 模拟软件 | 第17-19页 |
| 1.1.1 I-TASSER | 第17页 |
| 1.1.2 AUTODOCK Vina | 第17-18页 |
| 1.1.3 NAMD与VMD | 第18页 |
| 1.1.4 结合自由能MM/PBSA | 第18-19页 |
| 1.2 模拟方法 | 第19-20页 |
| 1.2.1 同源建模 | 第19页 |
| 1.2.2 分子对接 | 第19-20页 |
| 1.2.3 分子动力学模拟 | 第20页 |
| 1.3 结果与讨论 | 第20-28页 |
| 1.3.1 最佳DHCR24模型打分 | 第20-21页 |
| 1.3.2 DHCR24酶催化体系及其与酶抑制剂U18666a复合物的对接 | 第21页 |
| 1.3.3 两种复合物中底物和酶的结合稳定性随模拟时间的变化 | 第21-22页 |
| 1.3.4 两种复合物中底物和酶结合自由能和能量分解的变化 | 第22-24页 |
| 1.3.5 抑制剂和酶的具体结合方式分析 | 第24页 |
| 1.3.6 两种复合物中辅基和酶结合方式的变化 | 第24-25页 |
| 1.3.7 两种复合物中底物和酶结合方式的变化 | 第25-26页 |
| 1.3.8 两种复合物中氢键距离变化 | 第26-27页 |
| 1.3.9 两种复合物中酶二级结构变化 | 第27-28页 |
| 1.4 结论 | 第28-29页 |
| 第2章 分子模拟方法研究DHCR24致病突变对其结构及酶活性的影响 | 第29-48页 |
| 2.1 模拟软件Swiss-Pdb Viewer | 第29页 |
| 2.2 模拟方法 | 第29页 |
| 2.2.1 构建突变体 | 第29页 |
| 2.2.2 分子动力学模拟 | 第29页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第29-47页 |
| 2.3.1 不同复合物中底物和酶的结合稳定性随模拟时间的变化 | 第30页 |
| 2.3.2 不同复合物中底物和酶结合自由能的变化 | 第30-31页 |
| 2.3.3 WT和N294T/K306N突变复合物中酶二级结构、能量分解和酶与底物、与辅酶结合方式的变化 | 第31-35页 |
| 2.3.4 WT和E191K突变复合物中酶二级结构、能量分解和酶与底物、与辅酶结合方式的变化 | 第35-38页 |
| 2.3.5 WT和N294T突变复合物中酶二级结构、能量分解和酶与底物、与辅酶结合方式的变化 | 第38-41页 |
| 2.3.6 WT和K306N突变复合物中酶二级结构、能量分解和酶与底物、与辅酶结合方式的变化 | 第41-44页 |
| 2.3.7 WT和Y471S突变复合物中酶二级结构、能量分解和酶与底物、与辅酶结合方式的变化 | 第44-47页 |
| 2.4 结论 | 第47-48页 |
| 第3章 结果与展望 | 第48-49页 |
| 致谢 | 第49-50页 |
| 参考文献 | 第50-54页 |
| 攻读学位期间发表学术论文及参加科研情况 | 第54页 |
