| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-9页 |
| 第一章 绪论 | 第15-44页 |
| 1.1 IL-6/STAT3信号转导通路在肿瘤治疗中的作用 | 第16-18页 |
| 1.2 信号通路之间的反馈和冗余是肿瘤临床治疗失败的主要原因 | 第18-20页 |
| 1.3 STAT3信号通路的反馈性激活是一种新的肿瘤耐药机制 | 第20-23页 |
| 1.4 STAT3小分子抑制剂 | 第23-29页 |
| 1.4.1 STAT3 SH2结构域抑制剂 | 第23-27页 |
| 1.4.2 FBDD和药物重新定位发现的IL-6/STAT3信号通路抑制剂 | 第27-28页 |
| 1.4.3 临床试验中的STAT3小分子抑制剂 | 第28-29页 |
| 1.5 小结 | 第29-30页 |
| 1.6 本论文研究思路和内容 | 第30-33页 |
| 1.6.1 总体思路 | 第30-31页 |
| 1.6.2 研究内容 | 第31-33页 |
| 参考文献 | 第33-44页 |
| 第二章 MEK抑制剂在K-Ras突变胰腺癌和结直肠癌细胞中耐药机制研究及联合用药 | 第44-69页 |
| 2.1 引言 | 第44-48页 |
| 2.1.1 耐药性是当今癌症治疗的主要挑战,已成为国内外肿瘤研究领域的热点 | 第44页 |
| 2.1.2 患者K-Ras发生突变后,导致EGFR靶向治疗无效 | 第44-47页 |
| 2.1.3 K-Ras的“无药可及”与其下游蛋白MEK抑制剂成功上市 | 第47-48页 |
| 2.2 MEK抑制剂在K-Ras突变结胰腺癌和直肠癌细胞中耐药机制研究及联合用药 | 第48-60页 |
| 2.2.1 K-Ras基因突变胰腺癌细胞中MEK抑制剂诱导STAT3和JAK2磷酸化 | 第49-51页 |
| 2.2.2 K-Ras基因突变结肠癌细胞中MEK抑制剂可增加STAT3磷酸化 | 第51-52页 |
| 2.2.3 JAK2/STAT3激活是K-Ras基因突变癌细胞对MEK抑制剂耐药的关键原因 | 第52页 |
| 2.2.4 STAT3蛋白表达对MEK抑制剂耐药性的影响 | 第52-54页 |
| 2.2.5 联合抑制MEK和STAT3通路协同抑制细胞活力 | 第54-56页 |
| 2.2.6 联合抑制MEK和STAT3通路降低细胞迁移和集落形成能力 | 第56-57页 |
| 2.2.7 联合抑制STAT3和MEK信号通路协同抑制小鼠K-Ras基因突变肿瘤生长 | 第57-58页 |
| 2.2.8 讨论 | 第58-60页 |
| 2.3 本章小结 | 第60-61页 |
| 参考文献 | 第61-69页 |
| 第三章 STAT3与EGFR的交联(Cross talk)对胰腺癌耐药的作用及机制研究 | 第69-95页 |
| 3.1 引言 | 第69-74页 |
| 3.1.1 “癌中之王”——胰腺癌 | 第69-70页 |
| 3.1.2 RTKs信号通路的的交联(Cross talk)与肿瘤耐药 | 第70-72页 |
| 3.1.3 吉西他滨是晚期胰腺癌的标准化疗法 | 第72页 |
| 3.1.4 EGFR信号通路是胰腺癌的治疗靶点 | 第72-73页 |
| 3.1.5 胰腺癌中STAT3信号通路的持续激活 | 第73页 |
| 3.1.6 靶向激活的STAT3信号是一种可行的胰腺癌治疗方法 | 第73-74页 |
| 3.2 STAT3与EGFR的交联(Cross talk)对胰腺癌耐药的作用及机制研究 | 第74-84页 |
| 3.2.1 体内抑制STAT3,激活EGFR的发现及联合用药 | 第74-75页 |
| 3.2.2 LY5是强效的口服小分子STAT3选择性抑制剂 | 第75-76页 |
| 3.2.3 胰腺癌细胞中抑制STAT3,激活EGFR及其下游信号 | 第76-77页 |
| 3.2.4 在胰腺癌细胞中沉默EGFR或STAT3会增加STAT3和EGFR抑制剂的敏感性 | 第77-78页 |
| 3.2.5 在胰腺癌细胞中EGFR抑制,诱导STAT3磷酸化增加 | 第78-80页 |
| 3.2.6 STAT3和EGFR抑制后EGFR和STAT3配体的变化 | 第80页 |
| 3.2.7 联合EGFR和STAT3抑制剂协同抑制胰腺癌细胞生存活力 | 第80-82页 |
| 3.2.8 胰腺癌细胞中联合EGFR和STAT3抑制剂比单独用药显示出更显著的抑制细胞迁移和集落形成作用 | 第82-83页 |
| 3.2.9 联合抑制EGFR和STAT3强烈抑制体内肿瘤生长 | 第83-84页 |
| 3.3 本章小节 | 第84-85页 |
| 参考文献 | 第85-95页 |
| 第四章 设计与发现STAT3小分子抑制剂及联合用药 | 第95-120页 |
| 4.1 设计、合成姜黄素类STAT3小分子抑制剂及其生物学功能研究 | 第95-109页 |
| 4.1.1 已报道的姜黄素衍生而来的STAT3小分子抑制剂 | 第95-96页 |
| 4.1.2 设计,合成新型的姜黄素类STAT3小分子抑制剂 | 第96-97页 |
| 4.1.3 化合物L44H37、L49H37和L49H8通过抑制STAT3能够明显抑制人胰腺癌细胞增殖 | 第97-98页 |
| 4.1.4 L44H37、L49H37和L49H8对IL-6诱导的P-STAT3(Y705)的影响 | 第98-100页 |
| 4.1.5 L44H37、L49H37和L49H8作为STAT3抑制剂,激活EGFR/ERK信号通路 | 第100-101页 |
| 4.1.6 联合使用L44H37、L49H37,L49H8和临床中EGFR/MEK抑制剂可协同抑制肿瘤细胞生长 | 第101-104页 |
| 4.1.7 化合物L44H37、L49H37联合Erlotinib,Trametinib(GSK1120212)协同诱导胰腺癌PANC-1细胞凋亡和抑制体内肿瘤生长 | 第104-109页 |
| 4.2 大黄酸(Rhein)作为新颖的STAT3抑制剂逆转肿瘤细胞对EGFR抑制剂耐药 | 第109-114页 |
| 4.2.1 发现大黄酸抑制STAT3磷酸化 | 第109-111页 |
| 4.2.2 大黄酸逆转肿瘤细胞对EGFR/MEK抑制剂耐药 | 第111-112页 |
| 4.2.3 联合大黄酸和EGFR抑制剂可同时抑制EGFR和STAT3磷酸化,诱导细胞调亡 | 第112-114页 |
| 4.3 本章小节 | 第114-115页 |
| 参考文献 | 第115-120页 |
| 第五章 已报道的上市药物或天然产物中发现的STAT3抑制剂与EGFR抑制剂联合用药 | 第120-134页 |
| 5.1 已报道的上市药物或天然产物中发现的STAT3抑制剂 | 第120-121页 |
| 5.2 已报道的上市药物或天然产物中发现的STAT3抑制剂与EGFR抑制剂联合用药 | 第121-129页 |
| 5.2.1 已报道的天然产物和上市药物中STAT3抑制剂的抗肿瘤活性 | 第122-124页 |
| 5.2.2 天然产物土木香内酯(Alantolactone)和上市药物氯硝柳胺(Niclosamide)抑制STAT3的活性 | 第124-125页 |
| 5.2.3 土木香内酯和氯硝柳胺与EGFR抑制剂联合协同抑制细胞活力与集落形成 | 第125-128页 |
| 5.2.4 土木香内酯和氯硝柳胺,与EGFR抑制剂联合协同促进细胞凋亡 | 第128-129页 |
| 5.3 本章小节 | 第129-130页 |
| 参考文献 | 第130-134页 |
| 第六章 初探IL-6/STAT3信号通路在促癌炎症中的作用 | 第134-154页 |
| 6.1 炎症与肿瘤 | 第134-135页 |
| 6.2 IL-6/STAT3信号通路实现炎症和肿瘤两者间联系 | 第135-136页 |
| 6.3 姜黄素类STAT3小分子抑制剂双重抑制IL-6/STAT3通路抗炎症相关性肿瘤 | 第136-137页 |
| 6.4 姜黄素类STAT3小分子抑制剂抗炎活性筛选及构效关系研究 | 第137-146页 |
| 6.4.1 姜黄素类似物抑制LPS诱导的IL-6及TNF-α的抗炎活性筛选 | 第137-139页 |
| 6.4.2 定量构效关系 | 第139-140页 |
| 6.4.3 活性化合物剂量依赖性抑制炎症因子的释放 | 第140-142页 |
| 6.4.4 活性化合物的稳定性 | 第142-143页 |
| 6.4.5 活性化合物的抗炎机制研究 | 第143-145页 |
| 6.4.6 化合物3f对LPS诱导的小鼠脓毒血症的预防和治疗作用 | 第145-146页 |
| 6.5 本章小结 | 第146-147页 |
| 参考文献 | 第147-154页 |
| 第七章 材料和方法 | 第154-161页 |
| 7.1 抑制剂药物 | 第154页 |
| 7.2 细胞培养 | 第154页 |
| 7.3 细胞转染 | 第154-155页 |
| 7.4 MTT细胞活性分析 | 第155页 |
| 7.5 免疫印迹分析(Western Blot) | 第155-156页 |
| 7.5.1 胞浆蛋白和核蛋白的提取 | 第155-156页 |
| 7.5.2 蛋白的提取及其浓度的测定 | 第156页 |
| 7.5.3 具体过程 | 第156页 |
| 7.6 集落形成实验 | 第156-157页 |
| 7.7 细胞迁移实验(伤口愈合) | 第157页 |
| 7.8 Hoechst 33258染色 | 第157页 |
| 7.9 免疫荧光实验 | 第157-158页 |
| 7.10 腹腔巨噬细胞的提取 | 第158页 |
| 7.11 酶联免疫吸附实验 | 第158页 |
| 7.12 化合物稳定性实验 | 第158-159页 |
| 7.13 构效关系分析 | 第159页 |
| 7.13.1 分子描述符的计算和选择 | 第159页 |
| 7.13.2 多元线性回归建立QSAR模型 | 第159页 |
| 7.14 动物实验研究 | 第159-160页 |
| 7.15 统计分析 | 第160页 |
| 参考文献 | 第160-161页 |
| 总结与展望 | 第161-166页 |
| 全文总结 | 第161-162页 |
| 创新之处 | 第162页 |
| 展望 | 第162-163页 |
| STAT3作为肿瘤治疗的靶点——任重而道远 | 第163页 |
| 肿瘤耐药与联合用药 | 第163-164页 |
| 因人而异:为合适的病人寻找合适的联合用药 | 第164页 |
| 抗癌之路漫漫,吾将群力探索 | 第164-166页 |
| 致谢—我的科研,我的中国梦 | 第166-168页 |
| 附录一 攻读博士学位期间发表的论文情况 | 第168-171页 |
| 附录二 缩略语 | 第171-173页 |
