靶向DPP4和PTP1B的Ⅱ型糖尿病药物设计研究
| 摘要 | 第1-7页 |
| Abstract | 第7-12页 |
| 第一章 Ⅱ型糖尿病及其治疗策略 | 第12-32页 |
| ·糖尿病简介 | 第12页 |
| ·Ⅱ型糖尿病的常规治疗策略 | 第12-19页 |
| ·胰岛素及其类似物 | 第12-15页 |
| ·胰岛素促分泌剂 | 第15-17页 |
| ·胰岛素增敏剂 | 第17-19页 |
| ·Ⅱ型糖尿病新型治疗思路 | 第19-30页 |
| ·GLP-1通路 | 第20-26页 |
| ·胰岛素受体调节——PTP1B | 第26-30页 |
| ·计算机辅助药物设计方法简介 | 第30-31页 |
| ·论文目标和总体安排 | 第31-32页 |
| 第二章 DPP4的配体离去通道研究 | 第32-55页 |
| ·引言 | 第32-36页 |
| ·分子动力学 | 第32-34页 |
| ·拉伸分子动力学 | 第34-36页 |
| ·方法和模型 | 第36-38页 |
| ·模型的准备 | 第36页 |
| ·常规分子动力学模拟 | 第36-37页 |
| ·拉伸分子动力学模拟 | 第37-38页 |
| ·平均力势的构建 | 第38页 |
| ·实验结果 | 第38-48页 |
| ·常规动力学 | 第38-40页 |
| ·拉伸分子动力学 | 第40-44页 |
| ·配体Q448离开活性口袋的不同方式 | 第44页 |
| ·整个拉伸过程的功 | 第44-47页 |
| ·PMF的构建 | 第47-48页 |
| ·讨论 | 第48-49页 |
| ·侧通道的重要性 | 第48-49页 |
| ·配体结合的关键残基 | 第49页 |
| ·小结 | 第49-50页 |
| ·附录 | 第50-55页 |
| 第三章 靶向DPP4的小分子抑制剂研究 | 第55-75页 |
| ·引言 | 第55-57页 |
| ·虚拟筛选 | 第55-56页 |
| ·DPP4抑制剂 | 第56-57页 |
| ·材料与方法 | 第57-62页 |
| ·蛋白与小分子数据库准备 | 第58-60页 |
| ·富集率测试 | 第60页 |
| ·虚拟筛选 | 第60页 |
| ·生物测试 | 第60-62页 |
| ·结果与讨论 | 第62-70页 |
| ·富集率结果 | 第63页 |
| ·化合物生物测试结果 | 第63-67页 |
| ·构效关系分析 | 第67页 |
| ·部分小分子的重对接 | 第67页 |
| ·药效团模型的构建 | 第67-70页 |
| ·进一步改造 | 第70-74页 |
| ·化合物合成及生物测试 | 第70页 |
| ·改造结果 | 第70-74页 |
| ·工作展望 | 第74页 |
| ·本章小结 | 第74-75页 |
| 第四章 靶向PTP1B的糖类抑制剂作用机制研究 | 第75-95页 |
| ·引言 | 第75-76页 |
| ·分子对接 | 第75页 |
| ·PTPIB | 第75-76页 |
| ·天然化合物与合成类似物 | 第76-80页 |
| ·方法与材料 | 第77-78页 |
| ·结果分析与讨论 | 第78-80页 |
| ·酮酸与糖基的结合 | 第80-81页 |
| ·方法与材料 | 第80页 |
| ·结果与讨论 | 第80-81页 |
| ·糖基与氨基酸拟物的结合 | 第81-86页 |
| ·方法与材料 | 第82页 |
| ·结果与讨论 | 第82-86页 |
| ·糖基与水杨酸化合物的研究 | 第86-90页 |
| ·计算预测 | 第87-88页 |
| ·合成以及生物实验的证实 | 第88页 |
| ·这类化合物可能的作用机制 | 第88-90页 |
| ·PTP1B和Cdc25B的双效抑制剂 | 第90-94页 |
| ·Cdc25B | 第90-91页 |
| ·对接方法 | 第91-92页 |
| ·作用模式分析 | 第92页 |
| ·PTP1B作用机理 | 第92-93页 |
| ·CDC25B作用机理 | 第93-94页 |
| ·小结 | 第94-95页 |
| 第五章 全文总结 | 第95-97页 |
| 参考文献 | 第97-114页 |
| 攻读博士期间发表的论文和专利 | 第114-116页 |
| 致谢 | 第116-118页 |
