| 摘要 | 第1-11页 |
| Abstract | 第11-15页 |
| Published work | 第15-18页 |
| 1. Introduction | 第18-26页 |
| ·Role of toxicology in drug safety evaluation | 第18-19页 |
| ·Oxidative stress | 第19页 |
| ·Quinoxaline 1,4-di-N-oxides | 第19-22页 |
| ·Relationship between QdNOs and oxidative stress | 第22-23页 |
| ·Mequindox | 第23-24页 |
| ·Research contents | 第24页 |
| ·Objectives | 第24-26页 |
| 2. Genotoxicity tests | 第26-39页 |
| ·MATERIALS | 第27-28页 |
| ·Chemical and reagents | 第27页 |
| ·Equipments | 第27-28页 |
| ·Cell cultures | 第28页 |
| ·Experimental animals | 第28页 |
| ·Bacterial Reverse Mutation test/Ames test | 第28-30页 |
| ·Principle | 第28页 |
| ·Preparation of metabolic activation system (S9-mix) | 第28页 |
| ·Test procedures | 第28-30页 |
| ·In-Vitro Chromosome Aberration Test | 第30-32页 |
| ·Principle | 第30页 |
| ·Protocol | 第30-32页 |
| ·In-Vivo Micronucleus Test | 第32-34页 |
| ·Principle | 第32页 |
| ·Experimental design | 第32页 |
| ·Preparations and staining for flow cytometry | 第32-33页 |
| ·Statistical analysis | 第33-34页 |
| ·RESULTS | 第34-37页 |
| ·DISCUSSION | 第37-39页 |
| 3. Acute toxicity study in rats and mice | 第39-45页 |
| ·PRINCIPLE | 第39页 |
| ·ANIMALS | 第39-40页 |
| ·MATERIALS AND METHODS | 第40-42页 |
| ·Experiment design | 第40-41页 |
| ·Stopping Rule | 第41页 |
| ·Target observations | 第41页 |
| ·Statistical analysis | 第41-42页 |
| ·RESULTS | 第42-44页 |
| ·DISCUSSION | 第44-45页 |
| 4. Subchronic 90 Days Feeding Test in Rats | 第45-61页 |
| ·PRINCIPLE | 第45页 |
| ·MATERIALS | 第45页 |
| ·METHODS | 第45-49页 |
| ·Animals and diet preparation | 第45-46页 |
| ·Experiment design | 第46页 |
| ·Clinical observations | 第46-47页 |
| ·Clinical pathology | 第47页 |
| ·Hematology | 第47页 |
| ·Clinical biochemistry | 第47页 |
| ·Parameters of oxidative stress | 第47-48页 |
| ·Pathology findings | 第48页 |
| ·Statistical analysis | 第48-49页 |
| ·RESULTS | 第49-58页 |
| ·Clinical observations | 第49页 |
| ·Body weight,food consumption and food efficacy | 第49页 |
| ·Hematological examination | 第49页 |
| ·Biochemical examination | 第49-53页 |
| ·Oxidative stress | 第53页 |
| ·Organ index and macroscopic examination | 第53-55页 |
| ·Pathology findings | 第55-58页 |
| ·DISCUSSION | 第58-61页 |
| 5. Feeding Teratogenic and two generation reproduction test in rats | 第61-77页 |
| ·PRINCIPLE | 第61页 |
| ·MATERIALS AND METHODS | 第61-62页 |
| ·Medicine | 第61-62页 |
| ·Animals and diet preparation | 第62页 |
| ·TERATOGENIC AND TWO GENERATION FEEDING REPRODUCTION STUDIES | 第62-66页 |
| ·Experimental design | 第62页 |
| ·Mating procedures | 第62-64页 |
| ·Parental data | 第64页 |
| ·Litter data | 第64页 |
| ·Teratogenic/developmental landmarks | 第64页 |
| ·Termination/necropsies | 第64-65页 |
| ·Statistical analyses | 第65-66页 |
| ·RESULTS | 第66-76页 |
| ·Clinical observations | 第66页 |
| ·Body weight during the pre-mating,mating,gestation,and lactation periods(F0 and F1 animals) | 第66-67页 |
| ·Reproductive effects(F0 parents/F1 offspring and F1 parents/F2 offspring | 第67页 |
| ·Organ index(F0 and F1 animals) | 第67-75页 |
| ·Pathology findings(F0 and F1 animals) | 第75-76页 |
| ·DISCUSSION | 第76-77页 |
| 6. Long-Term/Chronic Toxicity Tests in Rats LONG-TERM TOXICITY OF MEQ IN ADRENALS | 第77-104页 |
| ·MATERIALS AND METHODS | 第78-81页 |
| ·Materials | 第78页 |
| ·Animals and diets | 第78页 |
| ·Clinical observations | 第78-79页 |
| ·Detection of plasma corticosterone and aldosterone | 第79页 |
| ·Detection of plasma Na+ and K+ levels | 第79页 |
| ·Oxidative stress indices | 第79页 |
| ·Pathologic changes | 第79页 |
| ·Real-time conventional reverse transcriptional polymerase chain reaction (RT-PCR) | 第79-80页 |
| ·Statistical analyses | 第80-81页 |
| ·RESULTS | 第81-85页 |
| ·Clinical course of rats given Mequindox | 第81页 |
| ·Effects of MEQ on corticosterone, aldosterone, Na~+ and K~+ levels in blood | 第81-82页 |
| ·Effect of MEQ on pathologic changes in adrenal gland | 第82页 |
| ·Effects of MEQ on GSH and MDA levels, SOD activities in rat plasma | 第82-83页 |
| ·mRNA levels associated with corticosterone and aldosterone biosynthesis | 第83-85页 |
| ·DISCUSSION | 第85-91页 |
| ·MATERIALS AND METHODS | 第91-95页 |
| ·Materials | 第91页 |
| ·Animals and diets | 第91页 |
| ·Preparation of tissue extract | 第91-92页 |
| ·Oxidative stress indices | 第92页 |
| ·LC/MS-ITTOF analysis of MEQ and its metabolites in testes | 第92-93页 |
| ·Hormone assays | 第93页 |
| ·Real-time reverse transcription polymerase chain reaction | 第93页 |
| ·Statistical analyses | 第93-95页 |
| ·RESULTS | 第95-99页 |
| ·Effects of MEQ on body and testicular weights | 第95页 |
| ·Effect of MEQ on testicular histology | 第95页 |
| ·Effects of MEQ on oxidative stress indices | 第95-96页 |
| ·MEQ and its metabolites in testis | 第96页 |
| ·Effects of MEQ on serum hormones | 第96-98页 |
| ·Effects of MEQ on genes expression | 第98-99页 |
| ·DISCUSSION | 第99-104页 |
| 7. Derivation of Acceptable daily intake (ADI) | 第104-105页 |
| 8. Summary | 第105-107页 |
| 9. Future works | 第107-108页 |
| 10. Toxicology of QdNOs:a review | 第108-122页 |
| ·Acute toxicity | 第108-109页 |
| ·Genetic toxicity | 第109-115页 |
| ·Subacute and subchronic toxicity studies | 第115-118页 |
| ·Developmental and reproductive toxicity | 第118-120页 |
| ·Carcinogenic studies | 第120-122页 |
| Bibliography | 第122-142页 |
| Acknowledgement | 第142-145页 |
| Dedication | 第145-146页 |
| Appendix | 第146-163页 |
