| 摘要 | 第5-6页 |
| abstract | 第6页 |
| 第1章 前言 | 第11-15页 |
| 1.1 心脑血管疾病、脑血管疾病 | 第11页 |
| 1.2 血栓性疾病 | 第11-12页 |
| 1.3 抗血栓、抗血塞药简介 | 第12-13页 |
| 1.3.1 抑制环氧酶药物——阿司匹林 | 第12页 |
| 1.3.2 干扰二磷酸腺苷介导的抗血小板药——噻吩并吡啶类 | 第12-13页 |
| 1.4 药物晶型的基本介绍 | 第13-15页 |
| 第2章 氯吡格雷、杂质及晶型介绍 | 第15-17页 |
| 2.1 氯吡格雷的理化性质 | 第15页 |
| 2.2 氯吡格雷杂质B的基本性质 | 第15-16页 |
| 2.3 氯吡格雷晶型的基本介绍 | 第16页 |
| 2.4 氯吡格雷硫酸氢盐的市场研究及其发展 | 第16页 |
| 2.5 本课题的研究目的及科研意义 | 第16-17页 |
| 第3章 氯吡格雷、杂质及其晶型的文献综述 | 第17-26页 |
| 3.1 氯吡格雷的合成工艺图解 | 第17-21页 |
| 3.1.1 邻氯苯甘酸的拆分 | 第18-19页 |
| 3.1.2 邻氯苯甘酸甲酯的拆分 | 第19-20页 |
| 3.1.3 α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯的拆分 | 第20-21页 |
| 3.1.4 氯吡格雷的拆分 | 第21页 |
| 3.2 氯吡格雷合成工艺的确立及其改进 | 第21-22页 |
| 3.2.1 氯吡格雷合成工艺的初步确立 | 第21-22页 |
| 3.2.2 氯吡格雷合成路线探索改进 | 第22页 |
| 3.3 氯吡格雷相关杂质B的合成路线综述 | 第22-24页 |
| 3.4 氯吡格雷杂质B合成工艺的初步确立 | 第24页 |
| 3.5 氯吡格雷晶型Ⅰ、晶型Ⅱ的制备 | 第24-25页 |
| 3.5.1 氯吡格雷Ⅰ型的综述 | 第24-25页 |
| 3.5.2 氯吡格雷Ⅱ型的综述 | 第25页 |
| 3.6 氯吡格雷晶型制备方法的初步确立与探索改进 | 第25-26页 |
| 第4章 实验结果与讨论 | 第26-47页 |
| 4.1 邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐(8)的合成 | 第26页 |
| 4.1.1 反应机理 | 第26页 |
| 4.1.2 实验结果 | 第26页 |
| 4.1.3 实验讨论 | 第26页 |
| 4.2 2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐(12)的合成 | 第26-27页 |
| 4.2.1 反应机理 | 第27页 |
| 4.2.2 实验结果 | 第27页 |
| 4.2.3 实验讨论 | 第27页 |
| 4.3 α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯(11)的拆分 | 第27-30页 |
| 4.3.1 拆分溶剂的选择 | 第28页 |
| 4.3.2 催化剂的选择 | 第28-30页 |
| 4.4 α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(12)水解 | 第30页 |
| 4.4.1 实验结果 | 第30页 |
| 4.4.2 实验讨论 | 第30页 |
| 4.5 α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸(14)的拆分 | 第30-31页 |
| 4.5.1 实验结果 | 第30页 |
| 4.5.2 实验讨论 | 第30-31页 |
| 4.6 S-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸(16)的合成 | 第31-32页 |
| 4.6.1 实验结果 | 第31页 |
| 4.6.2 实验讨论 | 第31-32页 |
| 4.7 2,3,5-三溴噻吩(3)的合成 | 第32-33页 |
| 4.7.1 反应过程 | 第32页 |
| 4.7.2 实验结果 | 第32页 |
| 4.7.3 实验讨论 | 第32-33页 |
| 4.8 3-溴噻吩(4)的合成 | 第33页 |
| 4.8.1 反应过程 | 第33页 |
| 4.8.2 实验结果 | 第33页 |
| 4.8.3 实验讨论 | 第33页 |
| 4.9 噻吩-3-乙醇(5)的合成 | 第33-34页 |
| 4.9.1 反应机理 | 第34页 |
| 4.10 对甲苯磺酸噻吩-3-乙酯(6)的合成 | 第34-35页 |
| 4.10.1 反应机理 | 第34页 |
| 4.10.2 实验结果 | 第34-35页 |
| 4.10.3 实验讨论 | 第35页 |
| 4.11 (±)-α-(2-氯苯基)-2-[2-(3-噻吩基)乙胺基]乙酸甲酯盐酸盐(9)的合成 | 第35-36页 |
| 4.11.1 反应机理 | 第35页 |
| 4.11.2 实验结果 | 第35-36页 |
| 4.11.3 实验讨论 | 第36页 |
| 4.12 氯吡格雷位置异构体(1)的合成 | 第36-37页 |
| 4.12.1 反应机理 | 第36-37页 |
| 4.12.2 实验结果 | 第37页 |
| 4.12.3 实验讨论 | 第37页 |
| 4.13 氯吡格雷晶型的初步研究 | 第37-42页 |
| 4.13.1 氯吡格雷高熔点Ⅰ型与低熔点Ⅰ型的转换 | 第37-39页 |
| 4.13.1.1 溶剂和抗溶剂的选择 | 第37页 |
| 4.13.1.2 析晶时间的选择 | 第37-39页 |
| 4.13.2 氯吡格雷晶型Ⅱ的研究 | 第39-42页 |
| 4.13.2.1 硫酸滴加方式的改变 | 第39-40页 |
| 4.13.2.2 温度的选择 | 第40-42页 |
| 4.14 氯吡格雷晶型的表征 | 第42-47页 |
| 4.14.1 氯吡格雷低熔点Ⅰ型的表征 | 第42-44页 |
| 4.14.1.1 氯吡格雷低熔点Ⅰ型的XRD谱图 | 第42-43页 |
| 4.14.1.2 氯吡格雷低熔点Ⅰ型的DSC谱图 | 第43-44页 |
| 4.14.2 晶型Ⅰ混晶的表征 | 第44页 |
| 4.14.3 晶型Ⅱ的表征 | 第44-45页 |
| 4.14.4 氯吡格雷晶型Ⅰ和晶型Ⅱ型空间构象的区别 | 第45-47页 |
| 第5章 实验部分 | 第47-51页 |
| 5.1 实验原料 | 第47页 |
| 5.2 实验仪器 | 第47页 |
| 5.3 实验步骤 | 第47-51页 |
| 5.3.1 邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐(8)的合成 | 第47页 |
| 5.3.2 α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(12)的合成 | 第47页 |
| 5.3.3 α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(12)的纯化 | 第47-48页 |
| 5.3.4 α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯(11)的拆分 | 第48页 |
| 5.3.5 (S)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯酒石酸盐(13)的纯化 | 第48页 |
| 5.3.6 α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯(12)的水解 | 第48页 |
| 5.3.7 2,3,5-三溴噻吩(3)的合成 | 第48页 |
| 5.3.8 3-溴噻吩(4)的合成 | 第48-49页 |
| 5.3.9 噻吩-3-乙醇(5)的合成 | 第49页 |
| 5.3.10 噻吩-3-乙醇对甲苯磺酸酯(6)的合成 | 第49页 |
| 5.3.11 (±)-α-(2-氯苯基)-2-[2-(3-噻吩基)乙胺基]乙酸甲酯盐酸盐(9)的合成 | 第49-50页 |
| 5.3.12 氯吡格雷位置异构体(1)的合成 | 第50-51页 |
| 第6章 结论 | 第51-52页 |
| 参考文献 | 第52-56页 |
| 致谢 | 第56-57页 |
| 已发文章情况 | 第57-58页 |
| 附表 化合物一览表 | 第58-59页 |
| 附图 | 第59-72页 |
