| 致谢 | 第7-8页 |
| 摘要 | 第8-9页 |
| abstract | 第9页 |
| 第一章 绪论 | 第14-22页 |
| 1.1 黑色素瘤和MAPK信号通路 | 第14-15页 |
| 1.2 BRAF突变与肿瘤 | 第15-16页 |
| 1.3 靶向黑色素瘤药物的发展 | 第16-18页 |
| 1.3.1 威罗菲尼 | 第16页 |
| 1.3.2 达拉菲尼 | 第16-17页 |
| 1.3.3 曲美替尼 | 第17页 |
| 1.3.4 CTLA-4抗体 | 第17页 |
| 1.3.5 PD-1抗体 | 第17-18页 |
| 1.4 耐药机制 | 第18-19页 |
| 1.4.1 MAPK信号通路的重新激活 | 第18页 |
| 1.4.2 代偿信号通路的激活 | 第18-19页 |
| 1.5 克服耐药性的应对策略 | 第19-21页 |
| 1.5.1 间歇给药 | 第19页 |
| 1.5.2 联合BRAF抑制剂与MEK抑制剂 | 第19页 |
| 1.5.3 CTLA-4与PD-1抗体的联合使用 | 第19-20页 |
| 1.5.4 多靶点治疗 | 第20-21页 |
| 1.6 本课题研究目的和研究内容 | 第21-22页 |
| 1.6.1 研究目的 | 第21页 |
| 1.6.2 研究内容 | 第21页 |
| 1.6.3 拟解决的问题 | 第21-22页 |
| 第二章 新型BRAF~(V600E)特异性抑制剂的合成与活性研究 | 第22-52页 |
| 2.1 引言 | 第22页 |
| 2.2 化合物的设计与分析 | 第22-23页 |
| 2.3 实验试剂与仪器 | 第23-25页 |
| 2.3.1 实验试剂 | 第23-25页 |
| 2.3.2 实验仪器 | 第25页 |
| 2.4 化合物的合成 | 第25-26页 |
| 2.5 合成路线优化 | 第26-28页 |
| 2.5.1 设计正交试验 | 第26-27页 |
| 2.5.2 正交试验数据处理 | 第27-28页 |
| 2.6 化合物的结构表征 | 第28-34页 |
| 2.6.1 目标化合物的波谱解析 | 第28-29页 |
| 2.6.2 目标化合物的核磁数据 | 第29-34页 |
| 2.7 化合物FN1与FN7的晶体结构测定 | 第34-45页 |
| 2.7.1 化合物FN1的晶体结构测定数据 | 第34-39页 |
| 2.7.2 化合物FN1的晶体结构分析 | 第39页 |
| 2.7.3 化合物FN7的晶体结构测定数据 | 第39-44页 |
| 2.7.4 化合物FN7的晶体结构分析 | 第44-45页 |
| 2.8 生物活性评价 | 第45-50页 |
| 2.8.1 实验试剂与仪器 | 第45-46页 |
| 2.8.2 实验步骤 | 第46-48页 |
| 2.8.3 结果讨论 | 第48-50页 |
| 2.9 本章小结 | 第50-52页 |
| 第三章 BRAF与PI3K双靶点抑制剂的设计与合成 | 第52-70页 |
| 3.1 引言 | 第52-53页 |
| 3.2 BRAF与PI3K双靶点抑制剂的设计与分析 | 第53-56页 |
| 3.2.1 BRAF/PI3K双靶点抑制剂的虚拟筛选 | 第53页 |
| 3.2.2 BRAF/PI3K双靶点抑制剂结构设计 | 第53-56页 |
| 3.3 实验试剂与仪器 | 第56-58页 |
| 3.3.1 实验试剂 | 第56-57页 |
| 3.3.2 实验仪器 | 第57-58页 |
| 3.4 化合物的合成 | 第58-60页 |
| 3.5 合成路线优化 | 第60-61页 |
| 3.5.1 设计正交试验 | 第60页 |
| 3.5.2 正交试验数据处理 | 第60-61页 |
| 3.6 化合物的结构表征 | 第61-69页 |
| 3.6.1 目标化合物的波谱解析 | 第61-62页 |
| 3.6.2 目标化合物的核磁数据 | 第62-69页 |
| 3.7 本章小结 | 第69-70页 |
| 第四章 结论与展望 | 第70-72页 |
| 4.1 结论 | 第70页 |
| 4.2 展望 | 第70-72页 |
| 参考文献 | 第72-79页 |
| 附录 | 第79-83页 |
| 攻读硕士学位期间的学术活动及成果情况 | 第83-84页 |
