| 摘要 | 第3-5页 |
| Abstract | 第5页 |
| 1 绪论 | 第9-29页 |
| 1.1 研究背景 | 第9-23页 |
| 1.1.1 DNA损伤反应系统(DNA damage response，DDR) | 第9-12页 |
| 1.1.2 DDR系统与人类疾病 | 第12-15页 |
| 1.1.3 核苷酸池清理酶 | 第15-17页 |
| 1.1.4 MTH1酶 | 第17-23页 |
| 1.2 研究方法 | 第23-27页 |
| 1.2.1 计算机辅助药物设计 | 第23页 |
| 1.2.2 从头药物设计 | 第23-25页 |
| 1.2.3 骨架跃迁 | 第25页 |
| 1.2.4 药代动力学筛选 | 第25页 |
| 1.2.5 分子对接与虚拟筛选 | 第25-26页 |
| 1.2.6 分子动力学模拟 | 第26页 |
| 1.2.7 反向虚拟筛选 | 第26-27页 |
| 1.3 研究内容与选题意义 | 第27-29页 |
| 2 基于碎片生长法的MTH1酶抑制剂的全新设计 | 第29-45页 |
| 2.1 实验条件 | 第29-31页 |
| 2.1.1 硬件及系统配置 | 第29页 |
| 2.1.2 软件安装 | 第29-31页 |
| 2.2 关键算法研究 | 第31-34页 |
| 2.2.1 LigBuilder算法 | 第31-32页 |
| 2.2.2 ADMET算法 | 第32-33页 |
| 2.2.3 分子对接算法 | 第33-34页 |
| 2.3 实验步骤 | 第34-37页 |
| 2.3.1 碎片生长 | 第34-36页 |
| 2.3.2 ADME/Tox评估 | 第36-37页 |
| 2.3.3 分子对接 | 第37页 |
| 2.3.4 分子动力学 | 第37页 |
| 2.4 实验结果 | 第37-43页 |
| 2.4.1 碎片生长 | 第37-39页 |
| 2.4.2 类药性筛选 | 第39页 |
| 2.4.3 分子对接 | 第39-42页 |
| 2.4.4 分子动力学模拟 | 第42-43页 |
| 2.5 本章小结 | 第43-45页 |
| 3 基于骨架跃迁及药效团筛选方法的MTH1酶抑制剂的全新设计 | 第45-57页 |
| 3.1 实验步骤 | 第45-55页 |
| 3.1.1 实验准备 | 第45-46页 |
| 3.1.2 靶标活性位点分析—多片段搜索 | 第46-48页 |
| 3.1.3 分子碎片库的构建 | 第48-49页 |
| 3.1.4 药效团构建 | 第49-51页 |
| 3.1.5 骨架跃迁 | 第51-53页 |
| 3.1.6 ADMET筛选 | 第53-54页 |
| 3.1.7 分子对接与虚拟筛选 | 第54-55页 |
| 3.1.8 分子动力学模拟 | 第55页 |
| 3.2 本章小结 | 第55-57页 |
| 4 反向虚拟筛选 | 第57-61页 |
| 4.1 引言 | 第57页 |
| 4.2 实验步骤 | 第57-58页 |
| 4.2.1 配体小分子准备 | 第57页 |
| 4.2.2 PharmMapper实验步骤 | 第57页 |
| 4.2.3 参数设置 | 第57-58页 |
| 4.3 结果分析 | 第58-60页 |
| 4.4 本章小结 | 第60-61页 |
| 5 目标化合物的合成探索 | 第61-73页 |
| 5.1 逆合成路线分析 | 第61页 |
| 5.2 合成路线设计 | 第61-62页 |
| 5.3 所用主要仪器和试剂 | 第62-63页 |
| 5.3.1 仪器 | 第62-63页 |
| 5.3.2 试剂 | 第63页 |
| 5.4 合成探索 | 第63-66页 |
| 5.4.1 4-氨基6氯嘧啶的合成 | 第63-64页 |
| 5.4.2 氨基的保护 | 第64-65页 |
| 5.4.3 乙基(E)2(6-氨基嘧啶4(3H)-亚基)2氰基乙酸乙酯的合成 | 第65-66页 |
| 5.5 结果与讨论 | 第66-71页 |
| 5.5.1 4-氨基6氯嘧啶的合成（合成路线二） | 第66-68页 |
| 5.5.2 氨基的保护 | 第68-71页 |
| 5.6 本章小结 | 第71-73页 |
| 结论与展望 | 第73-75页 |
| 参考文献 | 第75-81页 |
| 附录 | 第81-83页 |
| 致谢 | 第83-85页 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 | 第85-86页 |
