| 摘要 | 第4-6页 |
| ABSTRACT | 第6-7页 |
| 主要符号表 | 第17-18页 |
| 1 绪论 | 第18-45页 |
| 1.1 共价药物概述 | 第18-26页 |
| 1.1.1 共价药物的优势 | 第18-22页 |
| 1.1.2 共价药物的局限性 | 第22-23页 |
| 1.1.3 共价药物的开发 | 第23-26页 |
| 1.2 半胱氨酸及靶向半胱氨酸共价药物 | 第26-31页 |
| 1.2.1 半胱氨酸参与的生化反应 | 第26-28页 |
| 1.2.2 半胱氨酸共价修饰反应类型 | 第28-30页 |
| 1.2.3 半胱氨酸共价抑制剂研究现状 | 第30-31页 |
| 1.3 Xpo1蛋白及抑制剂研究进展 | 第31-38页 |
| 1.3.1 Xpo1功能及与疾病关系 | 第31-32页 |
| 1.3.2 Xpo1结构及输出机制 | 第32-36页 |
| 1.3.3 Xpo1抑制剂研发现状 | 第36-38页 |
| 1.4 基于计算的理性药物设计 | 第38-44页 |
| 1.4.1 虚拟筛选技术 | 第39-41页 |
| 1.4.2 分子动力学模拟 | 第41-42页 |
| 1.4.3 结合自由能计算 | 第42-43页 |
| 1.4.4 实际应用 | 第43-44页 |
| 1.5 本文主要研究内容与思路 | 第44-45页 |
| 2 Cysteinome-半胱氨酸共价靶点数据库的建立 | 第45-75页 |
| 2.1 引言 | 第45-46页 |
| 2.2 材料与方法 | 第46-50页 |
| 2.2.1 文献检索与靶点收集 | 第46-47页 |
| 2.2.2 相关数据分析和计算 | 第47-48页 |
| 2.2.3 网站建设 | 第48-50页 |
| 2.3 Cysteinome网站结构介绍 | 第50-62页 |
| 2.3.1 主页及数据库组织结构介绍 | 第50-51页 |
| 2.3.2 Targets、Ligands目录及内容介绍 | 第51-62页 |
| 2.4 数据整理及分析 | 第62-73页 |
| 2.4.1 靶点基本数据分析 | 第62-66页 |
| 2.4.2 靶点理化性质数据分析 | 第66-68页 |
| 2.4.3 配体数据分析 | 第68-72页 |
| 2.4.4 Pathway信息 | 第72-73页 |
| 2.5 本章小结 | 第73-75页 |
| 3 靶向Xpo1半胱氨酸位点的抑制剂筛选 | 第75-102页 |
| 3.1 引言 | 第75-76页 |
| 3.2 材料与方法 | 第76-83页 |
| 3.2.0 受体结构数据库准备 | 第76-78页 |
| 3.2.1 配体结构数据库准备 | 第78-80页 |
| 3.2.2 虚拟筛选 | 第80-81页 |
| 3.2.3 分子动力学模拟 | 第81页 |
| 3.2.4 MM/PBSA结合能计算及能量分解分析 | 第81-83页 |
| 3.3 结果与讨论 | 第83-100页 |
| 3.3.1 虚拟筛选结果分析 | 第83-89页 |
| 3.3.2 MD模拟系统动力学状态分析 | 第89-93页 |
| 3.3.3 结合能和残基能量贡献分解分析 | 第93-98页 |
| 3.3.4 结构分析 | 第98-100页 |
| 3.4 本章小结 | 第100-102页 |
| 4 环糊精对Xpo1抑制剂莱菔素的缓释性能研究 | 第102-134页 |
| 4.1 引言 | 第102-103页 |
| 4.2 材料与方法 | 第103-107页 |
| 4.2.1 主客体结构及体系准备 | 第103-104页 |
| 4.2.2 分子动力学模拟 | 第104-105页 |
| 4.2.3 拉伸动力学模拟及伞形采样 | 第105-106页 |
| 4.2.4 能量计算 | 第106-107页 |
| 4.3 装配过程模拟结果分析 | 第107-123页 |
| 4.3.1 预实验结果 | 第107-108页 |
| 4.3.2 主客体运动状态分析 | 第108-117页 |
| 4.3.3 结合自由能与主客体结合状态 | 第117-123页 |
| 4.3.4 装配过程模拟小结 | 第123页 |
| 4.4 长时间尺度模拟结果分析 | 第123-129页 |
| 4.4.1 长时间尺度下客体运动特征分析 | 第124-127页 |
| 4.4.2 自由能面分析 | 第127-129页 |
| 4.4.3 长时间尺度模拟小结 | 第129页 |
| 4.5 拉伸动力学采样与平均力势分析缓释能力 | 第129-132页 |
| 4.6 本章小结 | 第132-134页 |
| 5 结论与展望 | 第134-136页 |
| 5.1 结论 | 第134页 |
| 5.2 创新点 | 第134-135页 |
| 5.3 工作展望 | 第135-136页 |
| 参考文献 | 第136-147页 |
| 附录A Cysteinome收录靶点 | 第147-172页 |
| 附录B Xpo1靶向抑制剂活性数据 | 第172-178页 |
| 附录C 缓释载体环糊精包埋活性分子的相关数据 | 第178-180页 |
| 攻读博士学位期间科研项目及科研成果 | 第180-182页 |
| 致谢 | 第182-183页 |
| 作者简介 | 第183页 |
