| 摘要 | 第6-7页 |
| Abstract | 第7-8页 |
| 英文缩写说明 | 第9-15页 |
| 第1章 绪论 | 第15-25页 |
| 1.1 2型糖尿病 | 第15页 |
| 1.2 小分子降糖药研究进展 | 第15-18页 |
| 1.2.1 老药新发现：二甲双胍 | 第15-16页 |
| 1.2.2 二肽基肽酶-4 抑制剂 | 第16-17页 |
| 1.2.3 钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂 | 第17-18页 |
| 1.3 琥珀酸曲格列汀简介 | 第18-24页 |
| 1.3.1 新药发现 | 第19-20页 |
| 1.3.2 体外药效学 | 第20页 |
| 1.3.3 药物代谢 | 第20-21页 |
| 1.3.4 Ⅰ期临床试验 | 第21页 |
| 1.3.5 Ⅱ期临床试验 | 第21-22页 |
| 1.3.6 Ⅲ期临床试验 | 第22-24页 |
| 1.4 小结 | 第24-25页 |
| 第2章 琥珀酸曲格列汀的合成工艺及有关物质研究 | 第25-45页 |
| 2.1 立题依据 | 第25页 |
| 2.2 琥珀酸曲格列汀合成方法综述 | 第25-28页 |
| 2.2.1 曲格列汀逆合成分析 | 第25页 |
| 2.2.2 路线 1：原研公司路线 | 第25-27页 |
| 2.2.3 路线 2：以伯胺保护的(R)3氨基哌啶为原料 | 第27-28页 |
| 2.3 琥珀酸曲格列汀合成路线的确定 | 第28-29页 |
| 2.4 关键中间体6的合成 | 第29-31页 |
| 2.4.1 溴代反应条件的优化 | 第29页 |
| 2.4.2 二溴代杂质转化为 2-氰基5氟溴苄 | 第29-30页 |
| 2.4.3 2-[(3-甲基6氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]4氟苯甲腈 | 第30-31页 |
| 2.4.4 工艺改进小结 | 第31页 |
| 2.5 有关物质A~G的合成及HPLC方法的建立 | 第31-35页 |
| 2.5.1 有关物质A的合成 | 第32页 |
| 2.5.2 有关物质B的合成 | 第32页 |
| 2.5.3 有关物质C的合成 | 第32-33页 |
| 2.5.4 有关物质D~G的合成 | 第33-34页 |
| 2.5.5 有关物质A~G的分离 | 第34-35页 |
| 2.6 曲格列汀的工艺优化 | 第35-37页 |
| 2.7 成盐与纯化 | 第37-39页 |
| 2.7.1 有关物质H和I的合成 | 第37-38页 |
| 2.7.2 制备琥珀酸盐工艺优化 | 第38-39页 |
| 2.7.3 重结晶条件筛选 | 第39页 |
| 2.8 光学异构体的合成及光学纯度测定 | 第39-41页 |
| 2.8.1 光学异构体的合成 | 第39-40页 |
| 2.8.2 光学纯度的测定 | 第40-41页 |
| 2.9 琥珀酸曲格列汀的结构确证 | 第41-44页 |
| 2.9.1 理化性质 | 第41页 |
| 2.9.2 元素分析 | 第41页 |
| 2.9.3 核磁共振 | 第41-42页 |
| 2.9.4 质谱 | 第42页 |
| 2.9.5 X-射线粉末衍射 | 第42-44页 |
| 2.10 本章小结 | 第44-45页 |
| 第3章 实验部分 | 第45-51页 |
| 3.1 琥珀酸曲格列汀的合成 | 第45-46页 |
| 3.1.1 2-氰基5氟溴苄（5） | 第45页 |
| 3.1.2 2-[(3-甲基6氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]4氟苯甲腈（6） | 第45-46页 |
| 3.1.3 曲格列汀（2） | 第46页 |
| 3.1.4 琥珀酸曲格列汀（1） | 第46页 |
| 3.2 琥珀酸曲格列汀有关物质的合成 | 第46-51页 |
| 3.2.1 2-[[3-甲基6[(3R)3哌啶氨基]-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]4氟苯甲腈的合成（A） | 第46-47页 |
| 3.2.2 N1,N3-双[1-(2-氰基4氟苄基)3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-6(2H)-基]3氨基哌啶的合成（B） | 第47页 |
| 3.2.3 1-[2-氰基4[(3R)3氨基哌啶1基]苄基]3甲基6[(3R)3氨基哌啶1基]-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶的合成（C） | 第47-48页 |
| 3.2.4 2-[[3-甲基6甲氧基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]4氟苯甲腈（D） | 第48页 |
| 3.2.5 2-[[3-甲基6乙氧基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]4氟苯甲腈（E） | 第48-49页 |
| 3.2.6 2-[[3-甲基6异丙氧基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]4氟苯甲腈（F） | 第49页 |
| 3.2.7 2-[[3-甲基6二甲胺基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]4氟苯甲腈（G） | 第49页 |
| 3.2.8 (S)4[1-[1-(2-氰基5氟苄基)3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶6基]哌啶3基氨基]4氧代丁酸（H）和N4-[(R)1[1-(2-氰基5氟苄基)3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶6基]哌啶3基]-N1-[(S)1[1-(2-氰基5氟苄基)3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶6基]哌啶3基]琥珀酰胺（I） | 第49-50页 |
| 3.2.9 2-[[6-[(3S)3氨基哌啶1基]3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]4氟苯甲腈琥珀酸盐（J） | 第50-51页 |
| 参考文献 | 第51-56页 |
| 攻读学位期间发表的学术论文、专利申请 | 第56-57页 |
| 致谢 | 第57-58页 |
| 附录 | 第58-69页 |
