| 摘要 | 第14-18页 |
| ABSTRACT | 第18-22页 |
| 第一章 绪论 | 第23-49页 |
| 1.1 识别蛋白潜在和别构结合位点 | 第23-24页 |
| 1.2 采集多种蛋白构象 | 第24-25页 |
| 1.3 采集并确定多种配体小分子构象 | 第25-27页 |
| 1.4 计算药物分子与蛋白之间的结合自由能 | 第27-30页 |
| 1.4.1 MM/PBSA | 第27-28页 |
| 1.4.2 自由能微扰 | 第28-29页 |
| 1.4.3 热力学积分 | 第29-30页 |
| 1.5 优化蛋白晶体结构 | 第30-31页 |
| 1.6 构建伪受体模型 | 第31-32页 |
| 1.7 研究蛋白与小分子配体相互作用过程中的pH依赖机制 | 第32-34页 |
| 1.8 本论文的选题背景和意义 | 第34-35页 |
| 参考文献 | 第35-49页 |
| 第二章 分子动力学基本理论 | 第49-66页 |
| 2.1 分子动力学模拟的基本流程 | 第49页 |
| 2.2 分子动力学模拟常用力场 | 第49-52页 |
| 2.2.1 Amber力场 | 第50页 |
| 2.2.2 CHARMM力场 | 第50-51页 |
| 2.2.3 GROMOS力场 | 第51页 |
| 2.2.4 OPLS力场 | 第51-52页 |
| 2.3 分子动力学模拟运动方程积分方法 | 第52-54页 |
| 2.3.1 Verlet积分方法 | 第52-53页 |
| 2.3.2 蛙跳积分方法 | 第53页 |
| 2.3.3 速度Verlet积分方法 | 第53-54页 |
| 2.4 分子动力学模拟的温度耦合方法 | 第54-56页 |
| 2.4.1 Berendsen温度耦合算法 | 第54-55页 |
| 2.4.2 Velocity Rescaling温度耦合算法 | 第55页 |
| 2.4.3 Andersen随机碰撞温度耦合算法 | 第55-56页 |
| 2.4.4 Nose-Hoover温度耦合算法 | 第56页 |
| 2.5 分子动力学模拟的压力耦合方法 | 第56-58页 |
| 2.5.1 Berendsen压力耦合算法 | 第56-57页 |
| 2.5.2 Parrinello-Rahman压力耦合算法 | 第57-58页 |
| 2.6 周期边界条件 | 第58-61页 |
| 2.7 键长限制算法 | 第61-63页 |
| 2.7.1 SHAKE键长限制算法 | 第61-62页 |
| 2.7.2 LINCS键长限制算法 | 第62-63页 |
| 参考文献 | 第63-66页 |
| 第三章 酪氨酸473点突变对过氧化物酶体增殖物激活受体-γ与罗格列酮相互作用的影响 | 第66-82页 |
| 3.1 引言 | 第66-68页 |
| 3.2 理论计算方法与步骤 | 第68-70页 |
| 3.2.1 起始结构处理 | 第68-69页 |
| 3.2.2 分子动力学模拟参数设置 | 第69页 |
| 3.2.3 氢键作用分析 | 第69-70页 |
| 3.2.4 罗格列酮与PPAR-γ残基相互作用能计算 | 第70页 |
| 3.3 结果和讨论 | 第70-76页 |
| 3.3.1 分子动力学模拟过程中体系稳定性 | 第70页 |
| 3.3.2 点突变对PPAR-γ和罗格列酮氢键作用影响 | 第70-72页 |
| 3.3.3 岁格列酮与PPAR-γ残基相互作用能计算结果 | 第72-76页 |
| 3.4 本章小节 | 第76页 |
| 参考文献 | 第76-82页 |
| 第四章 研究天冬氨酸181定点突变对蛋白酪氨磷酸酯酶1B与磷酸化酪氨酸底物相互作用的影响 | 第82-105页 |
| 4.1 引言 | 第82-84页 |
| 4.2 理论计算方法与步骤 | 第84-87页 |
| 4.2.1 起始结构预处理 | 第84页 |
| 4.2.2 分子动力学模拟参数设置 | 第84-85页 |
| 4.2.3 动态相关分析 | 第85页 |
| 4.2.4 主成分分析 | 第85-86页 |
| 4.2.5 氢键作用分析 | 第86页 |
| 4.2.6 结合自由能计算 | 第86-87页 |
| 4.2.7 底物与PTP1B活性位点残基相互作用能分析 | 第87页 |
| 4.3 结果和讨论 | 第87-99页 |
| 4.3.1 分子动力学模拟过程中PTP1B/底物复合物稳定性分析 | 第87-89页 |
| 4.3.2 动态相关分析 | 第89-90页 |
| 4.3.3 主成分分析 | 第90页 |
| 4.3.4 结合自由能计算 | 第90-93页 |
| 4.3.5 点突变对底物和PTP1B活性位点残基氢键作用影响 | 第93-94页 |
| 4.3.6 点突变对底物与PTP1B活性位点残基相互作用能影响 | 第94-99页 |
| 4.4 本章小节 | 第99-100页 |
| 参考文献 | 第100-105页 |
| 第五章 利用分子动力学模拟方法研究过氧化物酶体增殖物激活受体-α激动剂和拮抗剂分子识别差异 | 第105-119页 |
| 5.1 引言 | 第105-108页 |
| 5.2 理论计算方法与步骤 | 第108-109页 |
| 5.2.1 起始结构处理 | 第108页 |
| 5.2.2 分子动力学模拟参数设置 | 第108-109页 |
| 5.2.3 氢键作用分析 | 第109页 |
| 5.2.4 激动剂13M和拮抗剂471与PPAR-α残基相互作用能计算 | 第109页 |
| 5.3 结果和讨论 | 第109-112页 |
| 5.3.1 分子动力学模拟过程中体系稳定性 | 第109-110页 |
| 5.3.2 激动剂13M和拮抗剂471与PPAR-α残基氢键作用差异分析 | 第110-111页 |
| 5.3.3 激动剂13M和拮抗剂471与PPAR-α残基相互作用能差异 | 第111-112页 |
| 5.4 本章小节 | 第112-113页 |
| 参考文献 | 第113-119页 |
| 第六章 利用分子动力学模拟方法研究二肽基肽酶-Ⅳ活性位点残基对抑制剂结合的贡献 | 第119-136页 |
| 6.1 引言 | 第119-122页 |
| 6.2 理论计算方法与步骤 | 第122-123页 |
| 6.2.1 起始结构处理 | 第122页 |
| 6.2.2 分子动力学模拟参数设置 | 第122-123页 |
| 6.2.3 氨键作用分析 | 第123页 |
| 6.2.4 抑制剂与DPP-Ⅳ残基相互作用能计算 | 第123页 |
| 6.3 结果和讨论 | 第123-130页 |
| 6.3.1 分子动力学模拟过程中DPP-Ⅳ/抑制剂复合物体系稳定性 | 第124页 |
| 6.3.2 氢键作用分析 | 第124-125页 |
| 6.3.3 抑制剂与DPP-Ⅳ残基相互作用能计算结果 | 第125-130页 |
| 6.4 本章小节 | 第130-131页 |
| 参考文献 | 第131-136页 |
| 第七章 总结与展望 | 第136-140页 |
| 7.1 本文内容总结 | 第136-137页 |
| 7.2 本文主要创新点 | 第137-138页 |
| 7.3 展望 | 第138-140页 |
| 致谢 | 第140-141页 |
| 攻读博士学位期间发表的论文与参与的科研项目 | 第141-142页 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 | 第142-143页 |
| 附录 | 第143-160页 |
