| 中文摘要 | 第3-6页 |
| Abstract | 第6-9页 |
| 缩略词 | 第10-16页 |
| 第一章 文献综述 | 第16-41页 |
| 1 药物代谢与代谢酶 | 第16-18页 |
| 2 UGT酶与葡萄糖醛酸化代谢 | 第18-28页 |
| 2.1 UGT代谢酶的功能 | 第18-19页 |
| 2.2 UGT酶家族 | 第19-22页 |
| 2.3 UGT酶的组织分布 | 第22-26页 |
| 2.4 UGT代谢体外评价模型 | 第26-28页 |
| 3 N-葡萄糖醛酸化代谢 | 第28-34页 |
| 3.1 概述 | 第28-29页 |
| 3.2 脂肪叔胺类化合物 | 第29-30页 |
| 3.3 芳香N-杂环化合物 | 第30-31页 |
| 3.4 UGT2B10 | 第31-34页 |
| 4 外排转运体调控UGT代谢 | 第34-37页 |
| 4.1 外排转运体介导葡萄糖醛酸苷的外排 | 第34-35页 |
| 4.2 外排转运体与UGT酶的相互作用 | 第35-37页 |
| 5 UGT酶的表达调控 | 第37-39页 |
| 5.1 组织特异性转录因子对UGT酶的调控 | 第37-38页 |
| 5.2 核受体对UGT酶的调控 | 第38-39页 |
| 6 问题与展望 | 第39-40页 |
| 7 本论文研究内容 | 第40-41页 |
| 第二章 生物碱N-葡萄糖醛酸化代谢体系的建立及活性测定 | 第41-69页 |
| 1 实验材料 | 第41-42页 |
| 1.1 药品与试剂 | 第41-42页 |
| 1.2 实验仪器 | 第42页 |
| 2 实验方法 | 第42-48页 |
| 2.1 特异性底物代谢活性测定 | 第42-44页 |
| 2.2 体外NG代谢体系的优化 | 第44-47页 |
| 2.3 代谢相关性分析 | 第47页 |
| 2.4 种属代谢差异 | 第47-48页 |
| 2.5 生物碱的NG代谢活性 | 第48页 |
| 2.6 统计学处理 | 第48页 |
| 3 实验结果 | 第48-66页 |
| 3.1 三氟拉嗪、可替宁和阿米替林UGT代谢物的鉴定 | 第48-51页 |
| 3.2 代谢条件优化 | 第51-56页 |
| 3.3 代谢活性相关性分析 | 第56-59页 |
| 3.4 种属代谢差异 | 第59页 |
| 3.5 UGT1A4和UGT2B10参与生物碱NG代谢 | 第59-66页 |
| 4 讨论 | 第66-69页 |
| 第三章 六种叔胺生物碱的UGT代谢研究 | 第69-100页 |
| 1 实验材料 | 第69-70页 |
| 1.1 药品与试剂 | 第69-70页 |
| 1.2 实验仪器 | 第70页 |
| 2 实验方法 | 第70-73页 |
| 2.1 UGT重组酶含量测定 | 第70-71页 |
| 2.2 叔胺生物碱的UGT代谢 | 第71-72页 |
| 2.3 代谢抑制实验 | 第72-73页 |
| 2.4 代谢活性相关性分析 | 第73页 |
| 2.5 种属代谢差异 | 第73页 |
| 2.6 代谢物的测定 | 第73页 |
| 2.7 统计学处理 | 第73页 |
| 3 实验结果 | 第73-95页 |
| 3.1 叔胺生物碱UGT代谢物的测定 | 第73-80页 |
| 3.2 重组UGT酶蛋白含量测定 | 第80-81页 |
| 3.3 UGT酶对六种叔胺生物碱的代谢活性 | 第81-82页 |
| 3.4 生物碱在HLM、UGT1A4和UGT2B10中的代谢动力学 | 第82-86页 |
| 3.5 UGT1A4和UGT2B10抑制剂对叔胺生物碱代谢的影响 | 第86-90页 |
| 3.6 与UGT1A4和UGT2B10活性相关性分析 | 第90-93页 |
| 3.7 种属代谢差异 | 第93-95页 |
| 4 讨论 | 第95-100页 |
| 第四章 外排转运体对UGT2B10代谢的调控 | 第100-120页 |
| 1. 实验材料 | 第100-102页 |
| 1.1 细胞 | 第100-101页 |
| 1.2 药品与试剂 | 第101页 |
| 1.3 实验仪器 | 第101-102页 |
| 2. 实验方法 | 第102-108页 |
| 2.1 HEK2B10细胞的构建 | 第102-104页 |
| 2.2 HEK2B10细胞的表征 | 第104-105页 |
| 2.3 生物碱在HEK2B10细胞中的代谢及代谢物外排 | 第105-107页 |
| 2.4 N~+-glucoside的生成与验证 | 第107页 |
| 2.5 MK571和Ko143对葡萄糖醛酸化和葡萄糖化反应的影响 | 第107页 |
| 2.6 统计学处理 | 第107-108页 |
| 3. 实验结果 | 第108-116页 |
| 3.1 HEK2B10细胞的构建 | 第108-110页 |
| 3.2 N~+-glucuronide的生成与外排转运 | 第110-111页 |
| 3.3 外排转运体抑制剂对N~+-glucuronide生成与外排的影响 | 第111-112页 |
| 3.4 UGT2B10催化叔胺生物碱发生N-葡萄糖化代谢 | 第112-113页 |
| 3.5 MK571和Ko143抑制N~+-glucoside外排但促进其生成 | 第113-114页 |
| 3.6 MK571和Ko143可抑制UGT2B10活性 | 第114-115页 |
| 3.7 敲低MRP4和BCRP影响N~+-glucuronide和N~+-glucoside的生成与外排 | 第115-116页 |
| 4. 讨论 | 第116-120页 |
| 第五章 胆酸核受体FXR对UGT2B10的转录调控机制研究 | 第120-140页 |
| 1. 实验材料 | 第121-123页 |
| 1.1 细胞 | 第121页 |
| 1.2 药品与试剂 | 第121-122页 |
| 1.3 实验仪器 | 第122-123页 |
| 2. 实验方法 | 第123-127页 |
| 2.1 细胞培养和处理 | 第123页 |
| 2.2 实时荧光定量PCR（qPCR） | 第123页 |
| 2.3 质粒构建 | 第123-124页 |
| 2.4 荧光素酶报告基因分析 | 第124页 |
| 2.5 凝胶迁移实验（EMSA） | 第124-126页 |
| 2.6 染色质免疫共沉淀分析（CHIP） | 第126页 |
| 2.7 蛋白免疫印迹分析 | 第126页 |
| 2.8 细胞中UGT2B10活性测定 | 第126页 |
| 2.9 统计学处理 | 第126-127页 |
| 3 实验结果 | 第127-136页 |
| 3.1 核受体在HepG2细胞中的表达 | 第127-128页 |
| 3.2 核受体激动剂对UGT2B10的mRNA表达影响 | 第128页 |
| 3.3 FXR激动剂诱导UGT2B10的表达 | 第128-130页 |
| 3.4 FXR激动剂激活UGT2B10启动子 | 第130-131页 |
| 3.5 FXR结合位点位于UGT2B10启动子近端 | 第131-134页 |
| 3.6 FXR结合UGT2B10启动子IR1位点（-209~-197 bp） | 第134-136页 |
| 4 讨论 | 第136-140页 |
| 第六章 总结与展望 | 第140-142页 |
| 参考文献 | 第142-159页 |
| 博士期间已发表SCI论文 | 第159-161页 |
| 致谢 | 第161-162页 |
| 附录 | 第162-204页 |
