| 致谢 | 第5-7页 |
| 摘要 | 第7-9页 |
| Abstract | 第9-10页 |
| 缩写表 | 第11-17页 |
| 1 噻吩骈吡啶酮类Chk1抑制剂的设计、合成及生物活性评价 | 第17-64页 |
| 1.1 研究背景 | 第17-22页 |
| 1.2 噻吩骈吡啶酮类衍生物的设计思路 | 第22-24页 |
| 1.3 噻吩骈吡啶酮类衍生物的合成 | 第24-27页 |
| 1.3.1 苯并咪唑-2-乙酸乙酯的合成 | 第24-25页 |
| 1.3.2 噻吩[2,3-b]吡啶酮类衍生物的合成 | 第25-26页 |
| 1.3.3 噻吩[3,2-b]吡啶酮类衍生物的合成 | 第26-27页 |
| 1.4 噻吩骈吡啶酮类衍生物的体外生物学评价及构效关系讨论 | 第27-31页 |
| 1.4.1 噻吩骈吡啶酮类衍生物的Chk1抑制活性及初步构效关系讨论 | 第27-29页 |
| 1.4.2 噻吩骈吡啶酮类衍生物与美法仑联合用药对细胞增殖抑制的协同作用 | 第29-30页 |
| 1.4.3 噻吩骈吡啶酮类化合物对相关激酶的选择性 | 第30-31页 |
| 1.5 噻吩骈吡啶酮类衍生物与Chk1蛋白的分子对接研究 | 第31-32页 |
| 1.6 小结 | 第32-33页 |
| 1.7 实验部分 | 第33-61页 |
| 1.7.1 化学合成 | 第33-57页 |
| 1.7.2 噻吩骈吡啶酮类衍生物的Chk1激酶抑制活性测试 | 第57-58页 |
| 1.7.3 噻吩骈吡啶酮类衍生物与美法仑联合用药对细胞增殖抑制的协同作用测试 | 第58-59页 |
| 1.7.4 噻吩骈吡啶酮类化合物对相关激酶的选择性测试 | 第59-60页 |
| 1.7.5 噻吩骈吡啶酮类衍生物与Chk1蛋白的分子对接 | 第60-61页 |
| 参考文献 | 第61-64页 |
| 2 3-吲哚吡啶酮类Chk1抑制剂的设计、合成及生物活性评价 | 第64-82页 |
| 2.1 3-吲哚吡啶酮类Chk1抑制剂的设计思路 | 第64-65页 |
| 2.2 3-吲哚吡啶酮类衍生物的合成 | 第65-67页 |
| 2.2.1 吲哚片段的合成 | 第66页 |
| 2.2.2 吲唑片段的合成 | 第66页 |
| 2.2.3 3-吲哚吡啶酮类衍生物的合成 | 第66-67页 |
| 2.3 3-吲哚吡啶酮类衍生物的体外生物学活性评价 | 第67-68页 |
| 2.3.1 3-吲哚吡啶酮类衍生物的Chk1抑制活性 | 第67-68页 |
| 2.3.2 3-吲哚吡啶酮类衍生物对其它激酶的抑制活性筛选 | 第68页 |
| 2.4 3-吲哚吡啶酮类衍生物与Chk1蛋白的分子对接 | 第68-69页 |
| 2.5 小结 | 第69-70页 |
| 2.6 实验部分 | 第70-81页 |
| 2.6.1 化学合成 | 第70-79页 |
| 2.6.2 3-吲哚吡啶酮类衍生物的Chk1激酶抑制活性测试 | 第79-80页 |
| 2.6.3 3-吲哚吡啶酮类衍生物对其它激酶的抑制活性测试 | 第80页 |
| 2.6.4 3-吲哚吡啶酮类衍生物与Chk1蛋白的分子对接 | 第80-81页 |
| 参考文献 | 第81-82页 |
| 3 N-取代吡啶/嘧啶-2-氨基嘧啶类Chk1抑制剂的设计、合成及生物活性评价 | 第82-228页 |
| 3.1 研究背景 | 第82页 |
| 3.2 基于结构的Chk1抑制剂虚拟筛选模型的构建 | 第82-89页 |
| 3.2.1 训练集数据库的构建 | 第82-84页 |
| 3.2.2 分子对接 | 第84-85页 |
| 3.2.3 打分函数的选择 | 第85-86页 |
| 3.2.4 虚拟筛选结果 | 第86-88页 |
| 3.2.5 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶化合物MCL1020与Chk1蛋白的分子对接 | 第88-89页 |
| 3.3 N-取代吡啶/嘧啶-2-氨基嘧啶类Chk1抑制剂的设计 | 第89-90页 |
| 3.4 N-取代吡啶/嘧啶-2-氨基嘧啶类Chk1抑制剂的合成 | 第90-96页 |
| 3.4.1 N~2-取代吡啶/嘧啶-N~4-脂肪胺基-2,4-二氨基嘧啶衍生物的合成 | 第90-92页 |
| 3.4.2 5-(4-甲基噻唑基)-N~2-取代吡啶-N~4-脂肪胺基-2,4-二氨基嘧啶衍生物的合成 | 第92-93页 |
| 3.4.3 5-芳环/芳杂环基-N-取代吡啶-2-氨基嘧啶衍生物的合成 | 第93页 |
| 3.4.4 5-芳环/芳杂环基-4-甲氧/甲氨基-N-取代吡啶-2-氨基嘧啶衍生物的合成 | 第93-95页 |
| 3.4.5 5-(4-甲基噻唑基)-4-甲氨基-N-取代吡啶-2-氨基嘧啶衍生物3-220的合成 | 第95页 |
| 3.4.6 5-取代苯基-N-取代吡啶-2-氨基嘧啶衍生物的合成 | 第95-96页 |
| 3.5 N-取代吡啶/嘧啶-2-氨基嘧啶类衍生物的体外生物学活性评价及构效关系讨论 | 第96-111页 |
| 3.5.1 N-取代吡啶/嘧啶-2-氨基嘧啶类衍生物的Chk1抑制活性及构效关系讨论 | 第96-107页 |
| 3.5.2 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物与吉西他滨(Gemcitabine)联合用药对SW620细胞增殖抑制的协同作用 | 第107-108页 |
| 3.5.3 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物对Chk1蛋白磷酸化的抑制作用 | 第108-109页 |
| 3.5.4 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物对血液肿瘤细胞株的增殖抑制活性及初步构效关系讨论 | 第109-110页 |
| 3.5.5 鼠肝微粒体稳定性测试 | 第110-111页 |
| 3.5.6 MDCK跨膜转运能力测试 | 第111页 |
| 3.6 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物的体内生物学活性评价 | 第111-114页 |
| 3.7 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物的体内药代动力学评价 | 第114-116页 |
| 3.8 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物与Chk1蛋白的分子对接研究 | 第116-117页 |
| 3.9 小结 | 第117-119页 |
| 3.10 实验部分 | 第119-225页 |
| 3.10.1 基于结构的Chk1抑制剂虚拟筛选模型的构建 | 第119-121页 |
| 3.10.2 化学合成 | 第121-217页 |
| 3.10.3 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物的体外Chk1抑制活性测试 | 第217页 |
| 3.10.4 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物与吉西他滨(Gemcitabine)联合用药对SW620细胞增殖抑制的协同作用测试 | 第217-218页 |
| 3.10.5 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物对Chk1蛋白磷酸化的抑制作用测试 | 第218-219页 |
| 3.10.6 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物对血液肿瘤细胞株的增殖抑制活性测试 | 第219-220页 |
| 3.10.7 鼠肝微粒体稳定性测试 | 第220-221页 |
| 3.10.8 MDCK跨膜转运能力测试 | 第221-222页 |
| 3.10.9 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物对MV-4-11 Ba1b/c小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用测试 | 第222-223页 |
| 3.10.10 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物的体内药代动力学测试 | 第223-224页 |
| 3.10.11 N-取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物与Chk1蛋白的分子对接 | 第224-225页 |
| 参考文献 | 第225-228页 |
| 4 抗肿瘤Chk1抑制剂的研究进展(综述) | 第228-276页 |
| 4.1 细胞周期检查点激酶(CHK)的结构、功能及相关信号通路 | 第229-231页 |
| 4.2 Chk1抑制剂的作用方式 | 第231-232页 |
| 4.3 小分子Chk1抑制剂的分类和研究进展 | 第232-260页 |
| 4.3.1 天然产物及其类似物 | 第232-236页 |
| 4.3.2 二芳基脲类衍生物 | 第236-238页 |
| 4.3.3 噻吩类衍生物 | 第238-240页 |
| 4.3.4 三唑酮类衍生物 | 第240-242页 |
| 4.3.5 吡咯并嘧啶类衍生物 | 第242-243页 |
| 4.3.6 咪唑并吡嗪类衍生物 | 第243页 |
| 4.3.7 吲哚吲唑类衍生物 | 第243-244页 |
| 4.3.8 喹啉酮类及噻吩骈吡啶酮类衍生物 | 第244-245页 |
| 4.3.9 吲唑及吡唑类衍生物 | 第245-247页 |
| 4.3.10 噻唑甲酰胺类衍生物 | 第247-249页 |
| 4.3.11 吡啶-2-氨基噻唑类衍生物 | 第249-250页 |
| 4.3.12 吲哚酮类衍生物 | 第250-251页 |
| 4.3.13 苯并二氮杂酮类衍生物 | 第251-252页 |
| 4.3.14 三环及四环类衍生物 | 第252-253页 |
| 4.3.15 呋喃并嘧啶及吡咯并嘧啶类衍生物 | 第253-254页 |
| 4.3.16 二氮杂吲哚酮类衍生物 | 第254-255页 |
| 4.3.17 吡啶-2-氨基吡嗪类衍生物 | 第255-257页 |
| 4.3.18 二氮杂咔唑类衍生物 | 第257-259页 |
| 4.3.19 变构抑制剂 | 第259-260页 |
| 4.4 ATP竞争性小分子Chk1抑制剂的药效因素及结构特征 | 第260-262页 |
| 4.5 进入临床研究的Chk1抑制剂 | 第262-264页 |
| 4.6 小结与展望 | 第264-267页 |
| 参考文献 | 第267-276页 |
| 作者简历 | 第276页 |
