| 摘要 | 第4-7页 |
| abstract | 第7-10页 |
| 第1章 引言 | 第23-28页 |
| 第2章 天名精中量丰成分的抗肿瘤构效关系及机制研究 | 第28-89页 |
| 2.1 课题背景 | 第28-38页 |
| 2.1.1 天名精研究概述 | 第28-32页 |
| 2.1.2 JAK-STAT 通路研究概述 | 第32-38页 |
| 2.1.3 研究背景小结 | 第38页 |
| 2.2 研究目标与研究思路 | 第38-40页 |
| 2.2.1 研究目标 | 第38-39页 |
| 2.2.2 研究思路与技术路线 | 第39-40页 |
| 2.3 苗头化合物的发现 | 第40-46页 |
| 2.3.1 天名精中量丰天然产物的提取分离 | 第40-42页 |
| 2.3.2 量丰产物的活性初筛 | 第42-43页 |
| 2.3.3 苗头化合物和筛选方法的确立 | 第43-46页 |
| 2.4 抗肿瘤活性的构效关系研究 | 第46-75页 |
| 2.4.1 结构修饰与改造思路 | 第46-47页 |
| 2.4.2 针对4位β-OH的改造 | 第47-60页 |
| 2.4.3 增强代谢稳定性的改造 | 第60-66页 |
| 2.4.4 增强化合物水溶性的改造 | 第66-70页 |
| 2.4.5 改变αMγL亲电性的改造 | 第70-72页 |
| 2.4.6 优势片段组合衍生物 | 第72-75页 |
| 2.4.7 构效关系研究总结 | 第75页 |
| 2.5 抗肿瘤活性的机制探索 | 第75-84页 |
| 2.5.1 PL-C03 可以剂量/时间依赖的抑制 JAK2/STAT3 | 第76-77页 |
| 2.5.2 αMγL片段的必要性探究 | 第77-79页 |
| 2.5.3 利用分子探针发现靶蛋白 | 第79-84页 |
| 2.5.4 机制部分小结 | 第84页 |
| 2.6 体内药效学评价 | 第84-86页 |
| 2.7 本章小结 | 第86-89页 |
| 2.7.1 结论 | 第86-87页 |
| 2.7.2 还需进一步研究的问题 | 第87-89页 |
| 第3章 胆酸类多功能NASH治疗药物的发现 | 第89-159页 |
| 3.1 课题背景 | 第89-102页 |
| 3.1.1 NASH疾病概述 | 第89页 |
| 3.1.2 NASH的发病机制概述 | 第89-93页 |
| 3.1.3 NASH的治疗手段及在研药物 | 第93-100页 |
| 3.1.4 奥贝胆酸治疗NASH的临床研究概述 | 第100-101页 |
| 3.1.5 研究背景小结 | 第101-102页 |
| 3.2 胆酸类衍生物有望成为新型多靶点NASH治疗药物 | 第102-107页 |
| 3.2.1 胆酸的FXR激动活性 | 第102-103页 |
| 3.2.2 胆酸的抗炎活性 | 第103-104页 |
| 3.2.3 胆酸具有潜在的降脂活性 | 第104-106页 |
| 3.2.4 胆酸类NASH治疗药物的专利保护情况 | 第106页 |
| 3.2.5 胆酸类母核的确立 | 第106-107页 |
| 3.3 研究目标与研究思路 | 第107-109页 |
| 3.3.1 研究目标 | 第107页 |
| 3.3.2 研究思路与技术路线 | 第107-109页 |
| 3.4 衍生物库构建和构效关系研究 | 第109-140页 |
| 3.4.1 胆酸类衍生物设计改造思路 | 第109-111页 |
| 3.4.2 针对边侧链链长的改造 | 第111-113页 |
| 3.4.3 针对3位、7位羟基的改造 | 第113-115页 |
| 3.4.4 针对侧链羧基的改造 | 第115-137页 |
| 3.4.5 硫普罗宁偶联孪药的制备 | 第137-139页 |
| 3.4.6 胆酸类衍生物降脂活性构效关系小结 | 第139-140页 |
| 3.5 胆酸衍生物抗炎活性的构效关系研究 | 第140-147页 |
| 3.5.1 UDCA衍生物的抗炎活性探究 | 第141-142页 |
| 3.5.2 CDCA衍生物的抗炎活性探究 | 第142-144页 |
| 3.5.3 OA衍生物的抗炎活性探究 | 第144-146页 |
| 3.5.4 胆酸类化合物抗炎活性构效关系总结 | 第146-147页 |
| 3.6 胆酸衍生物TGR5激动活性的构效关系研究 | 第147-154页 |
| 3.6.1 UDCA 衍生物的 TGR5 激动活性探究 | 第147-149页 |
| 3.6.2 CDCA 衍生物的 TGR5 激动活性探究 | 第149-151页 |
| 3.6.3 OA衍生物的TGR5激动活性探究 | 第151-153页 |
| 3.6.4 胆酸类化合物TGR5激动活性构效关系小结 | 第153-154页 |
| 3.7 优势化合物FXR激动活性和保肝活性探索 | 第154-157页 |
| 3.8 本章小结 | 第157-159页 |
| 3.8.1 结论 | 第157-158页 |
| 3.8.2 还需进一步研究的问题 | 第158-159页 |
| 第4章 实验部分 | 第159-319页 |
| 4.1 分析测试及试剂处理 | 第159-163页 |
| 4.1.1 化合物分析用仪器及试验条件 | 第159-160页 |
| 4.1.2 实验试剂及处理方法 | 第160-162页 |
| 4.1.3 常用显色剂的配制 | 第162-163页 |
| 4.2 天名精衍生物的制备 | 第163-214页 |
| 4.2.1 量丰天然产物PL-01的获取 | 第163-165页 |
| 4.2.2 4位羟基翻转衍生物的制备 | 第165-167页 |
| 4.2.3 酯类衍生物库PL-A的制备 | 第167-177页 |
| 4.2.4 磺酸酯类衍生物库PL-B的制备 | 第177-180页 |
| 4.2.5 氨基甲酸酯类衍生物库PL-C的制备 | 第180-187页 |
| 4.2.6 4位醚类衍生物的制备 | 第187页 |
| 4.2.7 4位酮衍生物的制备 | 第187-188页 |
| 4.2.8 胺及酰胺类衍生物库PL-D的制备 | 第188-193页 |
| 4.2.9 胺基前药衍生物库PL-E的制备 | 第193-204页 |
| 4.2.10 Heck 加成衍生物库 PL-F 的制备 | 第204-206页 |
| 4.2.11 优势片段组合产物的制备 | 第206-211页 |
| 4.2.12 分子探针及还原产物的制备 | 第211-214页 |
| 4.3 天名精衍生物的活性测试部分 | 第214-218页 |
| 4.3.1 天名精衍生物抑制 IL-6 诱导的 STAT3 通路活性的测定 | 第214页 |
| 4.3.2 天名精衍生物体外抑制肿瘤细胞生长的实验 | 第214-215页 |
| 4.3.3 细胞的DNA含量测定 | 第215页 |
| 4.3.4 谷胱甘肽体外结合实验 | 第215-216页 |
| 4.3.5 JAK2蛋白结合的质谱检测实验 | 第216-217页 |
| 4.3.6 虚拟对接实验 | 第217页 |
| 4.3.7 体内抗肿瘤活性评价实验 | 第217-218页 |
| 4.4 胆酸类衍生物的制备 | 第218-314页 |
| 4.4.1 侧链长度改变的胆酸类衍生物库CA-A的制备 | 第218-226页 |
| 4.4.2 胆酸母核3位、7位封闭衍生物库CA-B的制备 | 第226-229页 |
| 4.4.3 胆酸的酰胺类衍生物库CA-C的制备 | 第229-278页 |
| 4.4.4 胆酸的反酰胺类衍生物库CA-C的制备 | 第278-280页 |
| 4.4.5 胆酸的酯类衍生物库CA-D的制备 | 第280-281页 |
| 4.4.6 胆酸的脲类衍生物库CA-E的制备 | 第281-311页 |
| 4.4.7 胆酸的氨基甲酸酯类衍生物库CA-F的制备 | 第311-312页 |
| 4.4.8 胆酸的硫普罗宁偶联孪药的制备 | 第312-314页 |
| 4.5 胆酸衍生物的活性测试部分 | 第314-319页 |
| 4.5.1 DiI-LDL 吞噬实验活性测试 | 第314-315页 |
| 4.5.2 LDLR/PCSK9 蛋白表达实验 | 第315-316页 |
| 4.5.3 NO生成抑制率实验 | 第316页 |
| 4.5.4 TGR5激动活性测试实验 | 第316-317页 |
| 4.5.5 FXR激动活性测试实验 | 第317页 |
| 4.5.6 LCA诱导的肝细胞保护实验 | 第317-319页 |
| 第5章 全文总结 | 第319-323页 |
| 5.1 结论 | 第319-321页 |
| 5.2 还需进一步研究的问题 | 第321-323页 |
| 5.2.1 第2章中需要深入研究的问题 | 第321页 |
| 5.2.2 第3章中需要深入研究的问题 | 第321页 |
| 5.2.3 附录Ⅰ中需要深入研究的问题 | 第321-323页 |
| 参考文献 | 第323-355页 |
| 附录Ⅰ 环氧化合物制备β-碘代羧酸酯反应探索及其在天然产物改造上的应用 | 第355-377页 |
| Ⅰ-1 课题背景 | 第355-357页 |
| Ⅰ-2 反应的发现与实验设计 | 第357-358页 |
| Ⅰ-3 反应条件的优化 | 第358-362页 |
| Ⅰ-3-1 对反应溶剂的优化 | 第358-359页 |
| Ⅰ-3-2 对反应温度的优化 | 第359页 |
| Ⅰ-3-3 对反应底物投料比的优化 | 第359-360页 |
| Ⅰ-3-4 取代基效应对反应的影响 | 第360-362页 |
| Ⅰ-4 反应底物的拓展 | 第362-364页 |
| Ⅰ-4-1 不同羧酸底物下的反应适应情况 | 第362-363页 |
| Ⅰ-4-2 该反应在复杂天然产物上的应用 | 第363-364页 |
| Ⅰ-5 反应机制探索 | 第364-365页 |
| Ⅰ-5-1 化合物构型的确定 | 第364-365页 |
| Ⅰ-5-2 可能的反应机制阐述 | 第365页 |
| Ⅰ-6 本章小结 | 第365-366页 |
| Ⅰ-6-1 结论 | 第365-366页 |
| Ⅰ-6-2 还需进一步研究的问题 | 第366页 |
| Ⅰ-7 实验部分 | 第366-377页 |
| Ⅰ-7-1 化合物1a～1m的制备 | 第366-370页 |
| Ⅰ-7-2 化合物1a～13a的制备 | 第370-374页 |
| Ⅰ-7-3 化合物14a和16的制备 | 第374-377页 |
| 附录Ⅱ 缩略词表 | 第377-381页 |
| 附录Ⅲ 部分化合物谱图 | 第381-405页 |
| 致谢 | 第405-409页 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 | 第409页 |
