| 致谢 | 第5-7页 |
| 摘要 | 第7-9页 |
| Abstract | 第9-11页 |
| 英文缩略词表 | 第19-20页 |
| 第一章 绪论 | 第20-48页 |
| 1.1 肿瘤血管的特点及EPR效应 | 第20-21页 |
| 1.2 正常器官的毛细血管结构 | 第21-22页 |
| 1.3 药物尺寸选择性 | 第22-23页 |
| 1.4 大分子水溶性药物的发展 | 第23-25页 |
| 1.5 纳米药物的发展 | 第25-27页 |
| 1.6 纳米药物靶向肿瘤输送 | 第27-39页 |
| 1.6.1 纳米药物的清除途径 | 第28-29页 |
| 1.6.2 影响纳米药物输送的因素 | 第29-38页 |
| 1.6.3 小结 | 第38-39页 |
| 1.7 纳米药物的释放 | 第39-45页 |
| 1.7.1 酸响应释放体系 | 第39-41页 |
| 1.7.2 GSH响应的药物释放 | 第41-43页 |
| 1.7.3 热响应释放药物 | 第43页 |
| 1.7.4 氧化响应的载体 | 第43-44页 |
| 1.7.5 光响应药物载体 | 第44-45页 |
| 1.8 喜树碱药物作用机理及前期研究 | 第45-46页 |
| 1.9 课题的提出 | 第46-48页 |
| 第二章 SN38纳米前药的合成与表征 | 第48-71页 |
| 2.1 引言 | 第48页 |
| 2.2 实验材料和仪器 | 第48-49页 |
| 2.2.1 实验材料 | 第48-49页 |
| 2.2.2 实验仪器 | 第49页 |
| 2.3 SN38前药及相关化合物的合成 | 第49-54页 |
| 2.3.1 OEG-1-SN38的合成 | 第49-51页 |
| 2.3.2 OEG-2-SN38的合成 | 第51-52页 |
| 2.3.3 OEG-3-SN38的合成 | 第52页 |
| 2.3.4 OEG-O-SN38的合成 | 第52页 |
| 2.3.5 OEG-2S-SN38的合成(路线一) | 第52-53页 |
| 2.3.6 OEG-2S-SN38合成(路线二) | 第53-54页 |
| 2.3.7 其他化合物的合成 | 第54页 |
| 2.4 实验方法 | 第54-55页 |
| 2.4.1 高效液相色谱(HPLC)测定SN38前药的纯度 | 第54-55页 |
| 2.4.2 纳米前药的制备 | 第55页 |
| 2.4.3 动态光散射(DLS)测定纳米前药的尺寸 | 第55页 |
| 2.4.4 临界胶束浓度(CMC)的测定 | 第55页 |
| 2.4.5 透射电镜观察胶束形态 | 第55页 |
| 2.5 结果与讨论 | 第55-68页 |
| 2.5.1 OEG-1(2,3)-SN38的合成与表征 | 第55-61页 |
| 2.5.2 OEG-2S-SN38的合成与表征(合成路线一) | 第61-64页 |
| 2.5.3 OEG-2S-SN38的合成与表征(路线二) | 第64-66页 |
| 2.5.4 OEG-O-SN38的合成与表征 | 第66-67页 |
| 2.5.5 其他化合物的合成与表征 | 第67-68页 |
| 2.6 OEG-2S-SN38纳米前药的制备与表征 | 第68-70页 |
| 2.6.1 动态光散射(DLS)测定纳米药物的尺寸 | 第68-69页 |
| 2.6.2 透射电镜(TEM)观察胶束形貌 | 第69页 |
| 2.6.3 OEG-2S-SN38的临界胶束浓度(CMC) | 第69-70页 |
| 2.7 本章小结 | 第70-71页 |
| 第三章 纳米前药的SN38释放 | 第71-84页 |
| 3.1 引言 | 第71页 |
| 3.2 实验材料及仪器 | 第71-72页 |
| 3.2.1 实验材料 | 第71页 |
| 3.2.2 实验仪器 | 第71-72页 |
| 3.3 药物释放实验 | 第72页 |
| 3.3.1 PBS中SN38的释放实验 | 第72页 |
| 3.3.2 GSH、DTT、EDA下SN38的响应释放 | 第72页 |
| 3.3.3 H_2O_2下SN38的响应释放 | 第72页 |
| 3.3.4 NO下药物的响应释放 | 第72页 |
| 3.3.5 Ce6及光照下的SN38响应释放 | 第72页 |
| 3.3.6 Ce6的光降解反应 | 第72页 |
| 3.4 实验结果及讨论 | 第72-83页 |
| 3.4.1 前药在PBS 7.4生理环境下的药物释放 | 第72-73页 |
| 3.4.2 OEG-2S-SN38的GSH响应特性及机理研究 | 第73-77页 |
| 3.4.3 OEG-2S-SN38的ROS响应药物释放 | 第77-83页 |
| 3.5 本章小结 | 第83-84页 |
| 第四章 OEG-2S-SN38的体外及体内抗肿瘤实验 | 第84-93页 |
| 4.1 引言 | 第84页 |
| 4.2 实验材料及仪器 | 第84-85页 |
| 4.2.1 实验材料 | 第84页 |
| 4.2.2 实验仪器 | 第84-85页 |
| 4.2.3 细胞系及实验动物等 | 第85页 |
| 4.3 实验方法 | 第85-87页 |
| 4.3.1 MTT法测定药物的体外细胞毒性 | 第85页 |
| 4.3.2 激光共聚焦显微镜观察测定药物在细胞内的分布 | 第85-86页 |
| 4.3.3 荷瘤裸鼠模型的建立 | 第86页 |
| 4.3.4 荷瘤裸鼠体内抑瘤实验 | 第86页 |
| 4.3.5 肿瘤组织病理切片的制备 | 第86-87页 |
| 4.3.6 结肠癌模型的建立 | 第87页 |
| 4.3.7 数据统计 | 第87页 |
| 4.4 药物的细胞毒性及体内抑瘤实验结果与讨论 | 第87-92页 |
| 4.4.1 OEG-2S-SN38的细胞毒性实验 | 第87-88页 |
| 4.4.2 Ce6增强OEG-2S-SN38的细胞毒性 | 第88-90页 |
| 4.4.3 OEG-2S-SN38的细胞摄取和亚细胞分布 | 第90页 |
| 4.4.4 体内抑瘤实验 | 第90-92页 |
| 4.4.5 结肠癌抑瘤实验结果与讨论 | 第92页 |
| 4.5 本章小结 | 第92-93页 |
| 第五章 ATRP制备两嵌段SN38前药聚合物 | 第93-106页 |
| 5.1 引言 | 第93页 |
| 5.2 实验材料与仪器 | 第93-94页 |
| 5.2.1 实验材料 | 第93-94页 |
| 5.2.2 实验仪器 | 第94页 |
| 5.3 SN38前药的合成 | 第94-97页 |
| 5.3.1 PEG_(2k)-Br和PEG_(5k)-Br的合成(以PEG_(2k)为例) | 第95页 |
| 5.3.2 PEG_(20k)-Br的合成 | 第95页 |
| 5.3.3 HEMASN38的合成 | 第95页 |
| 5.3.4 MASN38的合成 | 第95-96页 |
| 5.3.5 ATRP制备聚合物前药 | 第96-97页 |
| 5.4 合成结果与讨论 | 第97-105页 |
| 5.4.1 PEG-Br的合成与表征 | 第97-98页 |
| 5.4.2 MASN38和PEG-P(MASN38)的合成 | 第98页 |
| 5.4.3 HEMASN38及PEG_x-P(HEMASN38)_y的合成 | 第98-102页 |
| 5.4.4 PEG_(20k)-P(HEMASN38)_(25k)的合成 | 第102-103页 |
| 5.4.5 PEG_(2k)-P(HEMASN38)_(1.4k)的合成 | 第103-104页 |
| 5.4.6 罗丹明B标记的聚合物前药 | 第104-105页 |
| 5.5 本章小结 | 第105-106页 |
| 第六章 以尺寸为单一变量的系列纳米药物的制备 | 第106-118页 |
| 6.1 引言 | 第106页 |
| 6.2 实验材料和仪器 | 第106-107页 |
| 6.2.1 实验材料 | 第106页 |
| 6.2.2 实验仪器 | 第106-107页 |
| 6.3 实验方法 | 第107页 |
| 6.3.1 DLS测定纳米胶束尺寸 | 第107页 |
| 6.3.2 纳米颗粒的ζ-potential的测定 | 第107页 |
| 6.3.3 透射电镜确定纳米颗粒的形态 | 第107页 |
| 6.3.4 临界胶束浓度(CMC)测定 | 第107页 |
| 6.3.5 胶束在牛血清中的稳定性 | 第107页 |
| 6.4 不同聚合物前药的纳米药物制备 | 第107-108页 |
| 6.4.1 PEG_(5k)-P(HEMASN38)_(3.5k)的纳米药物的制备 | 第107-108页 |
| 6.4.2 PEG_(5k)-P(HEMASN38)_(7k)及其他聚合物前药的纳米药物的制备 | 第108页 |
| 6.5 实验结果与讨论 | 第108-117页 |
| 6.5.1 纳米胶束制备的理论基础 | 第108-109页 |
| 6.5.2 PEG_(2k)-P(HEMASN38)_(1.4k)制备的纳米颗粒 | 第109-111页 |
| 6.5.3 PEG_(5k)-P(HEMASN38)_(3.5k)制备的纳米颗粒 | 第111-113页 |
| 6.5.4 PEG_(5k)-P(HEMASN38)_(7k)制备的纳米颗粒 | 第113-114页 |
| 6.5.5 PEG_(20k)-P(HEMASN38)_(25k)制备的纳米颗粒 | 第114-115页 |
| 6.5.6 牛血清对胶束尺寸的影响 | 第115-117页 |
| 6.5.7 胶束的ζ-potential | 第117页 |
| 6.6 本章小结 | 第117-118页 |
| 第七章 胶束的血浆清除过程及体内循环时间研究 | 第118-129页 |
| 7.1 引言 | 第118页 |
| 7.2 实验材料和仪器 | 第118-119页 |
| 7.2.1 实验试剂 | 第118页 |
| 7.2.2 实验仪器 | 第118页 |
| 7.2.3 实验动物 | 第118-119页 |
| 7.3 实验方法 | 第119-120页 |
| 7.3.1 高效液相色谱(HPLC)分析 | 第119页 |
| 7.3.2 SN38标准曲线 | 第119页 |
| 7.3.3 药物释放曲线测定 | 第119页 |
| 7.3.4 药物提取方法合理性的证明 | 第119-120页 |
| 7.3.5 药物在小鼠体内的清除实验 | 第120页 |
| 7.4 实验结果与讨论 | 第120-127页 |
| 7.4.1 药物前药的稳定性研究 | 第120-121页 |
| 7.4.2 SN38血液中的回收率 | 第121-122页 |
| 7.4.3 PEG_(5k)-P(HEMASN38)_(3.5k)的血浆清除过程 | 第122-123页 |
| 7.4.4 PEG_(2k)-P(HEMASN38)_(1.4k)的血浆清除过程 | 第123-124页 |
| 7.4.5 PEG_(5k)-P(HEMASN38)_(7k)的血浆清除过程 | 第124-125页 |
| 7.4.6 PEG_(20k)-P(HEMASN38)_(25k) 的血裝清除过程 | 第125-126页 |
| 7.4.7 药物在裸鼠体内的循环时间 | 第126-127页 |
| 7.5 本章小结 | 第127-129页 |
| 第八章 纳米药物的体内分布 | 第129-140页 |
| 8.1 引言 | 第129页 |
| 8.2 实验材料和方法 | 第129页 |
| 8.2.1 实验材料 | 第129页 |
| 8.2.2 实验仪器 | 第129页 |
| 8.3 实验方法 | 第129-130页 |
| 8.3.1 裸鼠移植Bcap37肿瘤 | 第129-130页 |
| 8.3.2 纳米药物的体内分布实验 | 第130页 |
| 8.3.3 组织中的SN38提取率 | 第130页 |
| 8.4 实验结果与讨论 | 第130-140页 |
| 8.4.1 各个器官的SN38的提取率 | 第130-131页 |
| 8.4.2 PEG_(5k)-P(HEMASN38)_(3.5k)纳米前药的体内分布 | 第131-135页 |
| 8.4.3 PEG_(2k)-P(HEMASN38)_(1.4k)的体内分布 | 第135-137页 |
| 8.4.4 PEG_(5k)-P(HEMASN38)_(7k)的体内分布 | 第137-138页 |
| 8.4.5 PEG_(20k)-P(HEMASN38)_(25k)的体内分布 | 第138-139页 |
| 8.4.6 本章小结 | 第139-140页 |
| 第九章 纳米药物的体外及体内抗肿瘤实验 | 第140-156页 |
| 9.1 引言 | 第140页 |
| 9.2 实验材料和设备 | 第140-141页 |
| 9.2.1 实验材料 | 第140页 |
| 9.2.2 实验仪器 | 第140-141页 |
| 9.2.3 细胞及相关实验操作 | 第141页 |
| 9.3 实验方法 | 第141-143页 |
| 9.3.1 药物的体外毒性实验(MTT) | 第141页 |
| 9.3.2 激光共聚焦观察药物细胞内分布 | 第141-142页 |
| 9.3.3 流式细胞仪观察药物吞噬 | 第142页 |
| 9.3.4 裸鼠移植瘤的抑瘤实验 | 第142页 |
| 9.3.5 肿瘤组织的脱水 | 第142页 |
| 9.3.6 石蜡包埋及切片 | 第142页 |
| 9.3.7 Hematoxylin&Eosin(H&E)染色 | 第142-143页 |
| 9.3.8 BALB/c小鼠4T1转移瘤模型 | 第143页 |
| 9.3.9 肿瘤内药物分布 | 第143页 |
| 9.4 实验结果与讨论 | 第143-155页 |
| 9.4.1 纳米药物的体外细胞毒性、细胞摄取与亚细胞分布 | 第143-146页 |
| 9.4.2 10mg/kg剂量下纳米药物的抑瘤结果 | 第146-149页 |
| 9.4.3 10mg/kg剂量下裸鼠肿瘤病理切片 | 第149页 |
| 9.4.4 5mg/kg剂量下裸鼠抑瘤实验 | 第149-151页 |
| 9.4.5 5mg/kg剂量下裸鼠肿瘤病理切片 | 第151页 |
| 9.4.6 肿瘤内药物的穿透实验 | 第151-152页 |
| 9.4.7 4T1抑瘤实验(模型一) | 第152-154页 |
| 9.4.8 4T1抑瘤实验(模型二) | 第154-155页 |
| 9.5 本章小结 | 第155-156页 |
| 第十章 总结与展望 | 第156-157页 |
| 参考文献 | 第157-174页 |
| 作者在校期间发表的论文 | 第174页 |
