| 目录 | 第3-5页 |
| 摘要 | 第5-6页 |
| Abstract | 第6页 |
| 一、蛋白激酶非活性构象的预测方法研究 | 第7-36页 |
| 1.1 研究背景 | 第7-13页 |
| 1.1.1 蛋白激酶的DFG构象直接影响其活性 | 第7-8页 |
| 1.1.2 靶向DFG-OUT构象的TYPE-Ⅱ抑制剂具有更好的特异性 | 第8-9页 |
| 1.1.3 DFG-OUT构象的稀缺是TYPE-Ⅱ抑制剂开发中急需解决的问题 | 第9-10页 |
| 1.1.4 DFG-IN与DFG-OUT构象的动态平衡提示问题解决途径 | 第10-12页 |
| 1.1.5 本部分研究的目的 | 第12-13页 |
| 1.2 流程与方法 | 第13-23页 |
| 1.2.1 蛋白激酶初始结构模型的构建 | 第13-15页 |
| 1.2.2 蛋白激酶活性链段重塑 | 第15-16页 |
| 1.2.3 DFG-OUT模型的分类与筛选 | 第16-22页 |
| 1.2.4 DFG-OUT模型系综与已知TYPE-Ⅱ抑制剂的分子对接 | 第22页 |
| 1.2.5 分子对接构象的分析及虚拟筛选流程 | 第22-23页 |
| 1.3 结果 | 第23-33页 |
| 1.3.1 活性链段重塑法能够预测蛋白激酶的DFG-OUT构象 | 第23-28页 |
| 1.3.2 DFG-OUT模型可用于预测已知TYPE-Ⅱ抑制剂的结合构象 | 第28-32页 |
| 1.3.3 DFG-OUT预测模型可识别出特异性的TYPE-Ⅱ抑制剂 | 第32-33页 |
| 1.4 讨论 | 第33-35页 |
| 1.5 结论 | 第35-36页 |
| 二、蛋白激酶DFG FLIP构象转变的分子动力学模拟研究 | 第36-51页 |
| 2.1 研究背景 | 第36-40页 |
| 2.1.1 蛋白激酶发生DFG FLIP的能力仍是未解之谜 | 第36-38页 |
| 2.1.2 基于结构的计算模拟是了解DFG FLIP过程的一条重要途径 | 第38-39页 |
| 2.1.3 本部分研究的目的 | 第39-40页 |
| 2.2 流程与方法 | 第40-44页 |
| 2.2.1 DFG FLIP的SBM模拟流程 | 第40-41页 |
| 2.2.2 PMF的定义 | 第41-43页 |
| 2.2.3 DFG FLIP构象空间的局部采样及PMF计算流程 | 第43-44页 |
| 2.3 结果 | 第44-48页 |
| 2.3.1 SBM模拟可以得到蛋白激酶DFG FLIP的反应轨迹 | 第44-46页 |
| 2.3.2 蛋白激酶DFG FLIP过程中的自由能变化 | 第46-48页 |
| 2.4 讨论 | 第48-50页 |
| 2.5 结论 | 第50-51页 |
| 三、参考文献 | 第51-56页 |
| 四、附录 | 第56-58页 |
| 综述 | 第58-71页 |
| 参考文献 | 第67-71页 |
| 硕士期间发表论文 | 第71-72页 |
| 致谢 | 第72-73页 |
