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靶向TEAD-YAP复合物的天然产物发现及作用机制研究

摘要第8-10页
Abstract第10-11页
研究思路与方案第12-13页
第一章 文献研究第13-29页
    1.1 Hippo信号通路第13-17页
        1.1.1 Hippo信号通路的基本组成第13-16页
        1.1.2 Hippo信号通路的功能第16-17页
    1.2 TEAD-YAP复合物第17-24页
        1.2.1 转录因子TEADs第18-19页
        1.2.2 TEAD-YAP蛋白结构研究第19-21页
        1.2.3 TEAD-YAP与肿瘤的关系第21-23页
        1.2.4 TEAD-YAP抑制剂研究进展第23-24页
    1.3 共价药物设计与开发第24-29页
        1.3.1 共价药物靶点结合机理第25-26页
        1.3.2 共价结合药物和天然产物第26-27页
        1.3.3 共价药物选择性第27-29页
第二章 基于荧光偏振的TEAD-YAP相互作用抑制剂高通量筛选体系建立及先导化合物发现第29-40页
    2.1 实验材料第29-30页
        2.1.1 材料与试剂第29-30页
        2.1.2 主要仪器设备第30页
    2.2 实验方法第30-35页
        2.2.1 TEAD1 (209-426)蛋白表达载体构建第30-32页
        2.2.2 TEAD1蛋白质表达及纯化第32-33页
        2.2.3 荧光偏振结合实验方法建立与优化第33页
        2.2.4 高通量化合物筛选第33-34页
        2.2.5 基于AlphaScreen技术的TEAD-YAP互作实验第34-35页
    2.3 结果与讨论第35-40页
        2.3.1 TEAD1蛋白的表达、纯化第35-36页
        2.3.2 TEAD1-YAP荧光偏振实验方法的建立第36-38页
        2.3.3 高通量筛选结果第38-40页
第三章 苗头化合物DC_TEF1的表征与共价设计第40-53页
    3.1 实验材料第40页
        3.1.1 材料与试剂第40页
        3.1.2 主要仪器设备第40页
    3.2 实验方法第40-45页
        3.2.1 蛋白半胱氨酸定点突变第40-41页
        3.2.2 差示扫描荧光分析法(DSF)第41页
        3.2.3 核磁共振实验(NMR)第41-42页
        3.2.4 表面等离子共振实验(SPR)第42页
        3.2.5 基于“点击化学”的棕榈酰转移酶活性抑制实验第42-43页
        3.2.6 结合模式分析第43-44页
        3.2.7 化学合成与改造第44页
        3.2.8 蛋白质高分辨质谱实验第44-45页
    3.3 结果与讨论第45-53页
        3.3.1 DC_TEF1的化学生物学表征第45-49页
        3.3.2 共价药物设计与化学生物学表征第49-53页
第四章 DC_TEF6的抗肿瘤活性与作用机制研究第53-61页
    4.1 实验材料第53页
        4.1.1 材料与试剂第53页
        4.1.2 主要仪器设备第53页
    4.2 实验方法第53-58页
        4.2.1 萤光素酶报告基因实验(Luciferase Assay)第53-54页
        4.2.2 His-tag Pull down实验第54-55页
        4.2.3 均相时间分辨荧光实验(HTRF)第55-56页
        4.2.4 细胞增殖及凋亡实验第56-57页
        4.2.5 细胞划痕实验第57页
        4.2.6 荧光定量PCR实验第57-58页
    4.3 结果与讨论第58-61页
        4.3.1 DC_TEF6在细胞水平破坏TEAD-YAP相互作用第58-59页
        4.3.2 DC_TEF6抑制TEAD转录活性第59页
        4.3.3 DC_TEF6抑制结肠癌细胞增殖、迁移、凋亡第59-60页
        4.3.4 DC_TEF6能下调TEAD下游靶基因水平第60-61页
结论第61-62页
参考文献第62-70页
附录第70-73页
攻读硕士学位期间取得的学术成果第73-74页
附件第74-78页
致谢第78-79页

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