| 摘要 | 第4-5页 |
| ABSTRACT | 第5页 |
| 1 前言 | 第8-20页 |
| 1.1 药物研发 | 第8-9页 |
| 1.1.1 新药需求激增 | 第8页 |
| 1.1.2 药物研发过程 | 第8-9页 |
| 1.2 计算机的辅助作用 | 第9-12页 |
| 1.2.1 高速发展中的计算机 | 第9页 |
| 1.2.2 集群 | 第9-11页 |
| 1.2.3 分布式计算 | 第11-12页 |
| 1.3 Aurora A | 第12-15页 |
| 1.3.1 激酶概述 | 第12-13页 |
| 1.3.2 小分子抑制剂 | 第13-15页 |
| 1.4 HDM-1 | 第15-18页 |
| 1.4.1 抗生素的耐药性 | 第15页 |
| 1.4.2 细菌耐药谱 | 第15-17页 |
| 1.4.3 晶体结构的分析 | 第17-18页 |
| 1.5 本课题研究的内容和意义 | 第18-20页 |
| 1.5.1 虚拟筛选概述 | 第18页 |
| 1.5.2 虚拟筛选软件 | 第18-19页 |
| 1.5.3 本课题的目的 | 第19-20页 |
| 2 材料和方法 | 第20-32页 |
| 2.1 材料 | 第20-22页 |
| 2.1.1 硬件 | 第20页 |
| 2.1.2 软件 | 第20页 |
| 2.1.3 试剂和仪器 | 第20-22页 |
| 2.2 方法 | 第22-32页 |
| 2.2.1 对接前的准备 | 第22-25页 |
| 2.2.2 分子对接 | 第25-27页 |
| 2.2.3 筛选前的准备 | 第27-28页 |
| 2.2.4 药效团筛选 | 第28-29页 |
| 2.2.5 筛选NDM-1的抑制剂 | 第29页 |
| 2.2.6 生物活性测定 | 第29-32页 |
| 3 结果和讨论 | 第32-55页 |
| 3.1 对接软件测试结果 | 第32-35页 |
| 3.1.1 基于Aurora A的对比分析 | 第32-33页 |
| 3.1.2 基于HDM-1的对比分析 | 第33-34页 |
| 3.1.3 对于多种筛选方法的优劣选择 | 第34-35页 |
| 3.2 药效团模型的生成 | 第35-36页 |
| 3.2.1 多构象的叠合 | 第35页 |
| 3.2.2 基于Aurora A模型的获取 | 第35-36页 |
| 3.2.3 基于HDM-1模型的获取 | 第36页 |
| 3.3 多种筛选工具的拼装组合 | 第36-37页 |
| 3.3.1 筛选流程的最终确定 | 第36-37页 |
| 3.3.2 高通量虚拟筛选最优流程图 | 第37页 |
| 3.4 批量作业控制脚本 | 第37-42页 |
| 3.4.1 Glide的操作优化 | 第37页 |
| 3.4.2 第三方控制工具的创作 | 第37-42页 |
| 3.5 Aurora A的阳性率 | 第42-45页 |
| 3.5.1 针对此激酶的测试结果 | 第42-44页 |
| 3.5.2 NKAURA11005与Aurora的结合方式 | 第44-45页 |
| 3.6 应用本文方法获得NDM-1的新抑制剂 | 第45-47页 |
| 3.6.1 NDM-1的阳性率 | 第45页 |
| 3.6.2 获取此靶点的候选分子 | 第45-47页 |
| 3.7 化合物的生物活性测定结果 | 第47-50页 |
| 3.7.1 目视筛选待购买的化合物 | 第47-49页 |
| 3.7.2 化合物对NDM-1酶的抑制率和IC50值 | 第49-50页 |
| 3.8 活性化合物的衍生与优化 | 第50-55页 |
| 3.8.1 受体配体结合方式研究 | 第50-51页 |
| 3.8.2 新化合物NKNDM113001的结合方式 | 第51-55页 |
| 4 结论 | 第55-57页 |
| 5 展望 | 第57-58页 |
| 6 参考文献 | 第58-66页 |
| 7 攻读硕士学位期间发表论文情况 | 第66-67页 |
| 8 致谢 | 第67页 |
