| 摘要 | 第4-6页 |
| ABSTRACT | 第6-7页 |
| 第一章 绪论 | 第12-39页 |
| 1.1 蛋白赖氨酸去酰化酶sirtuin综述 | 第12-16页 |
| 1.1.1 蛋白赖氨酸酰化和去酰化概况 | 第12-13页 |
| 1.1.2 催化蛋白赖氨酸去酰化的酶 | 第13-14页 |
| 1.1.3 Sirtuin在细胞内的分布及其生理功能 | 第14-16页 |
| 1.2 Sirtuin催化核心区域的三维空间结构 | 第16-23页 |
| 1.2.1 Rossmann-fold域 | 第18页 |
| 1.2.2 Zn-binding域 | 第18-19页 |
| 1.2.3 辅助绑定环区域 | 第19-21页 |
| 1.2.4 NAD~+结合位点 | 第21-22页 |
| 1.2.5 乙酰赖氨酸绑定位点 | 第22-23页 |
| 1.3 Sirtuin催化去酰化反应的底物特异性 | 第23-28页 |
| 1.4 Sirtuin催化去酰化反应的催化机制 | 第28-32页 |
| 1.4.1 动力学机制 | 第28-29页 |
| 1.4.2 化学机制 | 第29-32页 |
| 1.5 Sirtuin催化去酰化的生理学意义 | 第32-37页 |
| 1.5.1 Sirtuin催化的去酰化反应在癌症、新陈代谢以及神经退行相关疾病的生理学意义 | 第33页 |
| 1.5.2 Sirtuin催化的去酰化反应的化学调节剂 | 第33-37页 |
| 1.6 展望 | 第37-39页 |
| 第二章 基于N~ε-乙酰-赖氨酸三肽类似物的SIRT1双齿类抑制剂的开发 | 第39-59页 |
| 2.1 选题目的、依据 | 第39-40页 |
| 2.2 设计原理 | 第40-41页 |
| 2.3 实验部分 | 第41-48页 |
| 2.3.1 主要仪器 | 第41-42页 |
| 2.3.2 主要试剂 | 第42-44页 |
| 2.3.3 化合物 1-9 的合成 | 第44-47页 |
| 2.3.4 化合物 1-9 的SIRT1体外抑制测试 | 第47-48页 |
| 2.4 结果与讨论 | 第48-50页 |
| 2.4.1 化合物 1-9 的合成结果 | 第48-49页 |
| 2.4.2 测试结果 | 第49-50页 |
| 2.5 化合物10的合成和测试 | 第50-55页 |
| 2.5.1 化合物10的合成 | 第50-52页 |
| 2.5.2 化合物10的纯化 | 第52-53页 |
| 2.5.3 化合物10的SIRT1体外抑制测试 | 第53页 |
| 2.5.4 结果与讨论 | 第53-55页 |
| 2.6 化合物5的SIRT1抑制动力学测试 | 第55-58页 |
| 2.6.1 N~ε-乙酰-赖氨酸底物动力学测试 | 第55-56页 |
| 2.6.2 NAD+动力学测试 | 第56-58页 |
| 2.7 本章小结 | 第58-59页 |
| 第三章 SIRT1/2/3 选择性抑制剂的设计与开发 | 第59-72页 |
| 3.1、选题依据、目的 | 第59页 |
| 3.2、设计原理 | 第59-61页 |
| 3.3 实验部分 | 第61-70页 |
| 3.3.1 仪器和试剂 | 第62-63页 |
| 3.3.2 主要试剂 | 第63-64页 |
| 3.3.3 化合物的合成 | 第64-67页 |
| 3.3.4 化合物 11-18的纯化 | 第67-68页 |
| 3.3.5 化合物 11-18的测试 | 第68-70页 |
| 3.4、结果与讨论 | 第70-71页 |
| 3.4.1 化合物 11-18的合成 | 第70页 |
| 3.4.2 化合物 11-18的测试 | 第70-71页 |
| 3.5 本章小结 | 第71-72页 |
| 第四章 发展sirtuin不可逆抑制剂的初步探索 | 第72-85页 |
| 4.1 选题目的和依据 | 第72页 |
| 4.2 设计原理 | 第72-73页 |
| 4.3 实验部分 | 第73-81页 |
| 4.3.1 仪器和试剂 | 第73-75页 |
| 4.3.2 合成步骤 | 第75-77页 |
| 4.3.3 化合物 19-22的纯化 | 第77-78页 |
| 4.3.4 化合物 19-22的SIRT1抑制测试 | 第78-79页 |
| 4.3.5 化合物19的SIRT1共价结合测试 | 第79页 |
| 4.3.6 化合物22的SIRT1共价结合测试 | 第79-80页 |
| 4.3.7 化合物19的SIRT3抑制测试 | 第80页 |
| 4.3.8 化合物19的SIRT5抑制测试 | 第80-81页 |
| 4.4 结果与讨论 | 第81-84页 |
| 4.4.1 化合物 19-22的合成 | 第81页 |
| 4.4.2 化合物 19-22的SIRT1抑制IC50值得测定 | 第81-82页 |
| 4.4.3 化合物 19、22的SIRT1共价测试 | 第82-84页 |
| 4.5 本章小结 | 第84-85页 |
| 全文总结 | 第85-87页 |
| 参考文献 | 第87-95页 |
| 致谢 | 第95-96页 |
| 硕士在读期间所发表的论文（共一） | 第96页 |
