| 致谢 | 第6-7页 |
| 中文摘要 | 第7-14页 |
| ABSTRACT | 第14-19页 |
| 缩写、符号清单、术语表 | 第20-27页 |
| 引言 | 第27-30页 |
| 第一章 有机阳离子转运体1,2与原小檗碱类及类似生物碱相互作用研究 | 第30-48页 |
| 1.1 实验仪器和材料 | 第32-35页 |
| 1.1.1 主要仪器 | 第32-33页 |
| 1.1.2 试剂与试药 | 第33页 |
| 1.1.3 实验相关试剂配制 | 第33-35页 |
| 1.2 实验方法 | 第35-38页 |
| 1.2.1 细胞培养 | 第35页 |
| 1.2.2 生物碱对MPP~+在MDCK-hOCT1/MDCK-hOCT2细胞上摄取的抑制 | 第35-36页 |
| 1.2.3 生物碱在MDCK-hOCT1/MDCK-hOCT2细胞上的摄取 | 第36页 |
| 1.2.4 OCT1/2抑制剂对生物碱细胞摄取的抑制作用 | 第36页 |
| 1.2.5 转运体基因多态性(OCT1-P341L和OCT2-A270S)对小檗碱和黄连碱细胞摄取的影响 | 第36-37页 |
| 1.2.6 MPP~+及生物碱的LC-MS/MS检测 | 第37-38页 |
| 1.2.7 数据处理与分析 | 第38页 |
| 1.3 结果 | 第38-46页 |
| 1.3.1 生物碱对OCT1/2的抑制作用 | 第38-40页 |
| 1.3.2 生物碱在MDCK-OCT1/MDCK-OCT2细胞上的摄取 | 第40-43页 |
| 1.3.3 OCTs抑制剂对生物碱在MDCK-hOCT1/MDCK-hOCT2细胞上摄取的影响 | 第43-45页 |
| 1.3.4 小檗碱和黄连碱在OCTs突变体细胞上的摄取 | 第45-46页 |
| 1.4 讨论 | 第46-47页 |
| 1.5 小结 | 第47-48页 |
| 第二章 有机阳离子转运体在Nitidine肝细胞积聚及毒性中的作用 | 第48-66页 |
| 2.1 实验仪器和材料 | 第49-52页 |
| 2.1.1 主要仪器 | 第49页 |
| 2.1.2 实验动物 | 第49-50页 |
| 2.1.3 试剂与试药 | 第50页 |
| 2.1.4 实验相关试剂配制 | 第50-52页 |
| 2.2 实验方法 | 第52-56页 |
| 2.2.1 细胞培养 | 第52页 |
| 2.2.2 NC对MPP~+在MDCK-hOCT3/MDCK-hMATEl细胞上摄取的抑制 | 第52-53页 |
| 2.2.3 NC在MDCK-hOCT3/MDCK-hMATE1细胞上的摄取 | 第53页 |
| 2.2.4 OCTs抑制剂对NC在MDCK-hOCTs细胞及大鼠原代肝细胞中积聚的影响 | 第53-54页 |
| 2.2.5 NC在MDCK-hOCTs细胞及大鼠原代肝细胞上的细胞毒性 | 第54页 |
| 2.2.6 OCTs抑制剂对NC在MDCK-hOCTs细胞及大鼠原代肝细胞上毒性的影响 | 第54-55页 |
| 2.2.7 NC的LC-MS/MS检测 | 第55页 |
| 2.2.8 数据处理与分析 | 第55-56页 |
| 2.3 实验结果 | 第56-63页 |
| 2.3.1 NC抑制由hOCT3/hMATE1介导的MPP~+的细胞摄取 | 第56页 |
| 2.3.2 NC在MDCK-hOCT3/MDCK-hMATE1细胞上的摄取 | 第56-57页 |
| 2.3.3 OCT1/3抑制剂减少NC在MDCK-hOCT1/MDCK-hOCT3细胞及大鼠原代肝细胞中的积聚 | 第57-59页 |
| 2.3.4 hOCT1,hOCT3增强NC的细胞毒性 | 第59页 |
| 2.3.5 NC在大鼠原代肝细胞上的毒性 | 第59-60页 |
| 2.3.6 OCT1/3抑制剂减弱NC在MDCK-hOCT1/MDCK-hOCT3细胞及大鼠原代肝细胞上的毒性 | 第60-63页 |
| 2.4 讨论 | 第63-65页 |
| 2.5 小结 | 第65-66页 |
| 第三章 CYP450对Nitidine的代谢解毒作用 | 第66-78页 |
| 3.1 实验仪器和材料 | 第66-68页 |
| 3.1.1 主要仪器 | 第66-67页 |
| 3.1.2 试剂与试药 | 第67页 |
| 3.1.3 实验相关试剂配制 | 第67-68页 |
| 3.2 实验方法 | 第68-70页 |
| 3.2.1 细胞培养 | 第68页 |
| 3.2.2 人肝微粒体的孵育方法 | 第68-69页 |
| 3.2.3 酶动力学参数测定 | 第69页 |
| 3.2.4 NC在MDCK-hOCT1和MDCK-hOCT1/hCYP3A4细胞上的毒性 | 第69页 |
| 3.2.5 CYP3A4抑制剂对NC在MDCK-hOCT1和MDCK-hOCT1/hCYP3A4细胞上毒性的影响 | 第69-70页 |
| 3.2.6 NC的LC-MS/MS检测 | 第70页 |
| 3.2.7 数据处理与分析 | 第70页 |
| 3.3 结果 | 第70-76页 |
| 3.3.1 CYP3A4,CYP2D6,CYP2C8及CYP2B6参与NC的代谢 | 第70-73页 |
| 3.3.2 CYPs在NC致肝细胞毒性中的作用 | 第73-76页 |
| 3.4 讨论 | 第76-77页 |
| 3.5 小结 | 第77-78页 |
| 第四章 Nitidine在大鼠体内的药动学和组织分布研究 | 第78-95页 |
| 4.1 实验仪器和材料 | 第78-80页 |
| 4.1.1 主要仪器 | 第78-79页 |
| 4.1.2 实验动物 | 第79页 |
| 4.1.3 试剂与试药 | 第79页 |
| 4.1.4 实验相关试剂配制 | 第79-80页 |
| 4.2 实验方法 | 第80-81页 |
| 4.2.1 动物给药及样品采集 | 第80-81页 |
| 4.2.2 生物样品预处理 | 第81页 |
| 4.2.3 NC的LC-MS/MS检测 | 第81页 |
| 4.2.4 数据处理与分析 | 第81页 |
| 4.3 结果 | 第81-93页 |
| 4.3.1 血浆和组织中NC的LC-MS/MS测定方法建立与验证 | 第81-90页 |
| 4.3.2 NC在大鼠体内的药物动力学研究 | 第90-92页 |
| 4.3.3 大鼠静脉注射NC后的组织分布研究 | 第92-93页 |
| 4.4 讨论 | 第93-94页 |
| 4.5 小结 | 第94-95页 |
| 第五章 Nitidine连续给药后大鼠体内的毒性研究 | 第95-110页 |
| 5.1 实验仪器和材料 | 第95-96页 |
| 5.1.1 主要仪器 | 第95-96页 |
| 5.1.2 实验动物 | 第96页 |
| 5.1.3 试剂与试药 | 第96页 |
| 5.1.4 实验相关试剂配制 | 第96页 |
| 5.2 实验方法 | 第96-98页 |
| 5.2.1 动物给药及样品采集 | 第96-97页 |
| 5.2.2 细胞培养 | 第97页 |
| 5.2.3 NC在MDCK-hOCT2细胞上的毒性 | 第97页 |
| 5.2.4 OCT2抑制剂对NC在MDCK-hOCT2细胞中积聚及毒性的影响 | 第97页 |
| 5.2.5 数据处理与分析 | 第97-98页 |
| 5.3 实验结果 | 第98-107页 |
| 5.3.1 动物一般状况 | 第98-99页 |
| 5.3.2 脏器系数 | 第99-100页 |
| 5.3.3 血清生化指标 | 第100-102页 |
| 5.3.4 组织病理检查 | 第102-103页 |
| 5.3.5 hOCT2增强NC的细胞毒性 | 第103页 |
| 5.3.6 OCT2抑制剂减少NC在MDCK-hOCT2细胞上的积聚致细胞毒性降低 | 第103-107页 |
| 5.4 讨论 | 第107-108页 |
| 5.5 小结 | 第108-110页 |
| 创新性 | 第110-111页 |
| 参考文献 | 第111-119页 |
| 综述 | 第119-139页 |
| 参考文献 | 第132-139页 |
| 作者简介 | 第139-140页 |
