| 摘要 | 第8-12页 |
| Abstract | 第12-16页 |
| 前言 | 第18-19页 |
| 第一章 绪论 | 第19-47页 |
| 1.1 蛋白质的生物学功能 | 第19-20页 |
| 1.2 蛋白质分子的结构 | 第20-21页 |
| 1.3 蛋白质分子的构象变化 | 第21-29页 |
| 1.3.1 蛋白质分子的整体构象变化 | 第23-24页 |
| 1.3.2 蛋白质分子的局部构象变化 | 第24-26页 |
| 1.3.3 蛋白质分子构象变化的结构机理 | 第26-29页 |
| 1.4 计算模拟方法对蛋白质构象变化的探索 | 第29-34页 |
| 1.4.1 分子动力学模拟在生命科学研究中的重要性 | 第29-30页 |
| 1.4.2 分子动力学模拟对于蛋白质构象变化的探索 | 第30-34页 |
| 1.5 本文的研究体系：AcrAB-TolC多重耐药性外排泵体系 | 第34-40页 |
| 1.5.1 内膜蛋白AcrB | 第37-39页 |
| 1.5.2 外膜通道蛋白TolC | 第39页 |
| 1.5.3 膜融合蛋白AcrA | 第39-40页 |
| 参考文献 | 第40-47页 |
| 第二章 计算方法 | 第47-77页 |
| 2.1 分子力场 | 第47-53页 |
| 2.1.1 玻恩-奥本海默(Born-Oppenheimer)近似 | 第47-48页 |
| 2.1.2 力场的一般形式 | 第48-50页 |
| 2.1.3 生物体系常用的几种力场 | 第50-52页 |
| 2.1.3.1 CHARMM力场 | 第50-51页 |
| 2.1.3.2 GROMOS力场 | 第51-52页 |
| 2.1.3.3 AMBER力场 | 第52页 |
| 2.1.4 非键相互作用力的快速算法 | 第52-53页 |
| 2.2 能量优化 | 第53-56页 |
| 2.2.1 最速下降法 | 第54页 |
| 2.2.2 共轭梯度法 | 第54-55页 |
| 2.2.3 Newton-Raphson方法 | 第55-56页 |
| 2.3 分子动力学算法 | 第56-62页 |
| 2.3.1 积分算法概况 | 第56-58页 |
| 2.3.1.1 Verlet算法 | 第57页 |
| 2.3.1.2 Verle蛙跳算法(Verlet leaffrog) | 第57页 |
| 2.3.1.3 Verlet速度算法 | 第57-58页 |
| 2.3.2 周期性边界条件与最近镜像 | 第58-59页 |
| 2.3.3 恒温恒压算法 | 第59-62页 |
| 2.3.3.1 Langevin方法 | 第59-60页 |
| 2.3.3.2 Berendsen温度耦合 | 第60-61页 |
| 2.3.3.3 Nose-Hoover Langevin活塞压强耦合 | 第61页 |
| 2.3.3.4 Berendsen压力耦合 | 第61-62页 |
| 2.4 靶向分子动力学 | 第62-63页 |
| 2.5 拉伸分子动力学 | 第63页 |
| 2.6 平均力势的计算 | 第63-66页 |
| 2.6.1 伞状采样方法(umbrella sampling) | 第64-65页 |
| 2.6.2 自适应偏置力(Adaptive Biasing Force,ABF)方法 | 第65-66页 |
| 2.7 正则模式分析 | 第66-71页 |
| 2.7.1 经典的正则模式分析 | 第67-68页 |
| 2.7.2 基于弹性网络模型的正则模式分析 | 第68-69页 |
| 2.7.3 包含因子 | 第69-70页 |
| 2.7.4 整体结构振动模式中各局部结构的贡献 | 第70-71页 |
| 2.7.5 相关系数(correlation coefficients) | 第71页 |
| 2.8 双层膜体系的构建 | 第71-73页 |
| 参考文献 | 第73-77页 |
| 第三章 AcrB转运体蛋白的功能性构象转换 | 第77-119页 |
| 3.1 前言 | 第77-80页 |
| 3.2 计算细节 | 第80-82页 |
| 3.2.1 正则模式分析 | 第80-81页 |
| 3.2.2 AcrB双层膜体系的构建 | 第81-82页 |
| 3.2.3 分子动力学模拟 | 第82页 |
| 3.2.4 靶向分子动力学模拟 | 第82页 |
| 3.3 PD结构中的底物转运通道 | 第82-84页 |
| 3.4 AcrB的分子动力学模拟 | 第84-88页 |
| 3.4.1 AcrB三聚体结构的稳定性 | 第84-85页 |
| 3.4.2 AcrB质子转运路径的构象变化 | 第85-86页 |
| 3.4.3 AcrB中底物结合口袋的构象变化 | 第86-87页 |
| 3.4.4 AcrB中PC2子结构域的构象运动 | 第87-88页 |
| 3.4.5 小结和讨论 | 第88页 |
| 3.5 AcrB的正则模式分析结果 | 第88-97页 |
| 3.5.1 AcrB单体的振动模式 | 第88-91页 |
| 3.5.2 AcrB三聚体整体的振动模式 | 第91-94页 |
| 3.5.3 小结和讨论 | 第94-97页 |
| 3.6 靶向分子动力学模拟 | 第97-113页 |
| 3.6.1 AcrB ABE→BEA的构象转换过程 | 第97-109页 |
| 3.6.1.1 CE1通道的关闭和打开 | 第99-100页 |
| 3.6.1.2 CE2通道的关闭和打开 | 第100-101页 |
| 3.6.1.3 PE通道的构象转变 | 第101-103页 |
| 3.6.1.4 底物结合口袋的拉链式运动 | 第103-106页 |
| 3.6.1.5 出口门径的开关 | 第106页 |
| 3.6.1.6 质子转运通道的构象转换 | 第106-108页 |
| 3.6.1.7 底物的位移 | 第108-109页 |
| 3.6.2 构象变化的时空顺序 | 第109-111页 |
| 3.6.3 质子化和底物结合状态对构象变化时空顺序的影响 | 第111-112页 |
| 3.6.4 小结和讨论 | 第112-113页 |
| 3.7 本章小结 | 第113-115页 |
| 参考文献 | 第115-119页 |
| 第四章 TolC由关闭状态到打开状态的构象变化 | 第119-152页 |
| 4.1 前言 | 第119-121页 |
| 4.2 计算细节 | 第121-123页 |
| 4.2.1 正则模式分析 | 第121-122页 |
| 4.2.2 TolC的双层膜体系构建 | 第122-123页 |
| 4.2.3 靶向分子动力学方法 | 第123页 |
| 4.2.4 平均力势(PMF)的计算 | 第123页 |
| 4.3 TolC蛋白的正则模式分析 | 第123-124页 |
| 4.4 TolC体系的平均力势(PMF)计算 | 第124-136页 |
| 4.4.1 简单离子Na~+的PMF曲线 | 第126-130页 |
| 4.4.2 阿霉素的PMF曲线 | 第130-132页 |
| 4.4.3 TolC的构象稳定性 | 第132页 |
| 4.4.4 AcrB的TolCD结构域对TolC的影响 | 第132-135页 |
| 4.4.5 小结和讨论 | 第135-136页 |
| 4.5 TolC体系的分子动力学模拟 | 第136-148页 |
| 4.5.1 突变对TolC细胞周质端门径(PG)打开程度的影响 | 第137-140页 |
| 4.5.2 Na~+离子对TolC细胞周质端门径(PG)打开程度的影响 | 第140-142页 |
| 4.5.3 TolC孔道两端门径的打开过程 | 第142-146页 |
| 4.5.4 pH对TolC构象的影响 | 第146-147页 |
| 4.5.5 小结和讨论 | 第147-148页 |
| 4.6 本章小结 | 第148-149页 |
| 参考文献 | 第149-152页 |
| 第五章 膜融合蛋白AcrA的结构域相对运动 | 第152-177页 |
| 5.1 前言 | 第152-153页 |
| 5.2 计算细节 | 第153-156页 |
| 5.2.1 同源建模 | 第153页 |
| 5.2.2 分子动力学模拟 | 第153-154页 |
| 5.2.3 聚类分析 | 第154页 |
| 5.2.4 AcrAB-TolC复合物结构的搭建 | 第154-156页 |
| 5.2.5 正则模式分析 | 第156页 |
| 5.3 AcrA的分子动力学模拟 | 第156-168页 |
| 5.3.1 AcrA(38-374)完整结构的构建 | 第156页 |
| 5.3.2 野生型AcrA(38-374)的构象运动 | 第156-158页 |
| 5.3.3 突变体AcrA(38-374)-4M会改变构象分布 | 第158-161页 |
| 5.3.4 pH对AcrA构象柔性的影响 | 第161-165页 |
| 5.3.5 His285的质子化状态对pH引起的AcrA构象柔性的调节 | 第165-167页 |
| 5.3.6 小结和讨论 | 第167-168页 |
| 5.4 AcrAB-TolC复合物模型的构建 | 第168-171页 |
| 5.5 AcrAB-TolC复合物的正则模式分析 | 第171-172页 |
| 5.6 本章小结 | 第172-174页 |
| 参考文献 | 第174-177页 |
| 总结和展望 | 第177-180页 |
| 作者简介 | 第180页 |
| 论文发表情况 | 第180-182页 |
| 致谢 | 第182-183页 |
