| 中文摘要 | 第4-6页 |
| Abstract | 第6-7页 |
| 第一章 绪论 | 第10-20页 |
| 1.1 引言 | 第10-11页 |
| 1.2 丙型肝炎病毒的基因组结构和生物学特征 | 第11-13页 |
| 1.3 HCV治疗策略以及丙型肝炎治疗药物 | 第13-15页 |
| 1.3.1 丙型肝炎治疗策略 | 第13页 |
| 1.3.2 丙型肝炎抗病毒治疗药物与直接抗病毒疗法（DAA） | 第13-15页 |
| 1.4 HCV抗病毒治疗中的耐药性问题 | 第15-17页 |
| 1.4.1 基因屏障引起的耐药性 | 第15-16页 |
| 1.4.2 病毒突变株的适应性对耐药性的影响 | 第16-17页 |
| 1.4.3 影响病毒对抑制剂产生耐药性的其他因素 | 第17页 |
| 1.5 分子模拟方法在耐药性研究中的应用 | 第17-19页 |
| 1.6 小结 | 第19-20页 |
| 第二章 丙型肝炎NS3/4A蛋白酶的抑制剂与天然底物竞争性的结合机制 | 第20-40页 |
| 2.1 研究背景 | 第20-22页 |
| 2.2 材料与方法 | 第22-25页 |
| 2.2.1 初始结构的准备 | 第22-23页 |
| 2.2.2 分子优化和分子动力学模拟 | 第23-24页 |
| 2.2.3 MM/GBSA结合自由能计算 | 第24-25页 |
| 2.2.4 MM/GBSA结合自由能分解 | 第25页 |
| 2.3 结果分析 | 第25-37页 |
| 2.3.1 分子动力学模拟和MM/GBSA方法预测“药物/底物-靶点”动态结合模式 | 第25-31页 |
| 2.3.2 抑制剂和NS3/4A蛋白酶的结合模式与底物和NS3/4A蛋白酶的结合模式极为相似，但是二者在能量的分布上有很大的区别 | 第31-34页 |
| 2.3.3 底物肽或抑制剂与NS3/4A蛋白酶在相互作用性质上的差异特性，支持substrate envelope假说 | 第34-37页 |
| 2.4 结果讨论 | 第37-39页 |
| 2.4.1 恢复NS3/4A蛋白酶与抑制剂之间相互作用的平衡，可能有助于克服药物引起的耐药性 | 第37-38页 |
| 2.4.2 基于机制，未来抑制剂的改造方向 | 第38-39页 |
| 2.5 小结 | 第39-40页 |
| 第三章 利用伞形采样，分子模拟和自由能计算的方法探索HCV NS3/4A蛋白酶的突变对抑制剂MK5172产生耐药性的分子机制 | 第40-58页 |
| 3.1 研究背景 | 第40-41页 |
| 3.2 材料与方法 | 第41-45页 |
| 3.2.1 结构准备 | 第41-42页 |
| 3.2.2 常规的分子动力学模拟（CMD） | 第42-43页 |
| 3.2.3 MM/GBSA能量计算和自由能分解 | 第43-44页 |
| 3.2.4 伞形采样分子动力学模拟 | 第44-45页 |
| 3.3 结果与讨论 | 第45-56页 |
| 3.3.1 野生型或突变体药物-靶点的结合自由能以及氨基酸残基-配体相互作用性质的差异 | 第45-49页 |
| 3.3.2 利用伞形采样模拟，对药物-受体的结合/解离路径进行研究，探索NS3/4A蛋白酶突变对MK5172产生耐药性的机制 | 第49-51页 |
| 3.3.3 耐药性突变对MK5172与NS3/4A蛋白酶活性.袋结合/解离路径的影响 | 第51-56页 |
| 3.4 小结 | 第56-58页 |
| 第四章 论文总结 | 第58-60页 |
| 参考文献 | 第60-78页 |
| 攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文 | 第78-79页 |
| 致谢 | 第79-80页 |
