| 摘要 | 第1-6页 |
| ABSTRACT | 第6-15页 |
| 英文缩略词 | 第15-17页 |
| 第一章 综述 | 第17-41页 |
| 1 口服前药的研究现状及研究方向 | 第17-22页 |
| ·口服前药 | 第17-18页 |
| ·经典前药设计 | 第18-19页 |
| ·增加药物脂溶性 | 第18页 |
| ·增加药物的水溶性 | 第18-19页 |
| ·减少小肠和肝脏的代谢 | 第19页 |
| ·靶向前药设计 | 第19-22页 |
| ·靶向特定的酶的前药策略 | 第19-20页 |
| ·靶向受体的前药策略 | 第20页 |
| ·靶向转运蛋白的前药策略 | 第20-22页 |
| 2 小肠寡肽转运蛋白（PEPT）与药物转运 | 第22-25页 |
| ·小肠寡肽转运蛋白（PEPT） | 第22-24页 |
| ·寡肽转运蛋白（PEPT1）的转运机制 | 第24-25页 |
| 3 靶向 PEPT1 的口服前药的筛选模型 | 第25-30页 |
| ·体外筛选模型 | 第26-29页 |
| ·刷状缘膜囊泡（Brush border membrane vesicles，BBMV） | 第26页 |
| ·Caco-2 细胞法 | 第26-27页 |
| ·外翻转肠法 | 第27页 |
| ·非洲爪蛙卵母细胞（Xenopus laevis oocytes） | 第27-28页 |
| ·转染细胞 | 第28-29页 |
| ·体内筛选模型 | 第29-30页 |
| ·大鼠在体空肠灌流法 | 第29页 |
| ·基因敲除小鼠 | 第29-30页 |
| 4 靶向 PEPT1 的口服前药研究现状 | 第30-38页 |
| ·靶向 PEPT1 的口服前药 | 第30-31页 |
| ·PEPT1 的底物模型 | 第31-35页 |
| ·寡肽转运蛋白 PEPT1 的结构模型 | 第35-37页 |
| ·Hydropathy Model | 第35-36页 |
| ·同源模建的 PEPT1 结构模型 | 第36-37页 |
| ·PEPT1 底物的设计趋向 | 第37-38页 |
| 5 本论文的研究目的与研究内容 | 第38-41页 |
| 第二章 二肽修饰化合物库（R-dipeptides）的设计与合成 | 第41-59页 |
| 1 引言 | 第41-42页 |
| 2 材料与方法 | 第42-48页 |
| ·材料与仪器 | 第42-43页 |
| ·材料 | 第42页 |
| ·仪器 | 第42-43页 |
| ·实验方法 | 第43-48页 |
| ·AZT-二肽偶联化合物库的设计 | 第43-45页 |
| ·二肽序列 | 第43-44页 |
| ·AZT-二肽偶联化合物库 | 第44-45页 |
| ·AZT-二肽偶联化合物库的合成 | 第45-47页 |
| ·化合物库的通用合成路线 | 第45-46页 |
| ·代表性化合物的具体合成方法 | 第46-47页 |
| ·AZT-二肽偶联化合物的纯化和表征 | 第47-48页 |
| ·HPLC 分析与纯化 | 第47-48页 |
| ·质谱分析 | 第48页 |
| ·核磁共振分析 | 第48页 |
| ·代表化合物的完全表征 | 第48页 |
| ·数据处理的相关软件 | 第48页 |
| 3 结果 | 第48-58页 |
| ·二肽化合物收率以及质谱分析 | 第48-50页 |
| ·10个代表性化合物的完全表征结果 | 第50-52页 |
| ·化合物库的质谱（MS）和核磁共振（NMR）的表征结果 | 第52-58页 |
| 4 小结与讨论 | 第58-59页 |
| 第三章 小肽转运蛋白（PEPT1）高表达的 Hela 细胞模型的构建 | 第59-71页 |
| 1 引言 | 第59-60页 |
| 2 材料与仪器 | 第60-67页 |
| ·材料与仪器 | 第60-61页 |
| ·材料 | 第60页 |
| ·仪器 | 第60-61页 |
| ·实验方法 | 第61-67页 |
| ·重组腺病毒 Ad.RSVhPEPT1 的扩增 | 第61-62页 |
| ·Hela 细胞培养以及种板 | 第62-63页 |
| ·腺病毒转染 PEPT1 细胞模型的建立 | 第63页 |
| ·Hela/PEPT1 细胞模型的表征 | 第63-67页 |
| ·Western blot 实验 | 第63-66页 |
| ·头孢氨苄的摄取 | 第66-67页 |
| 3 实验结果及分析 | 第67-70页 |
| ·Western blot 的表征结果 | 第67-68页 |
| ·头孢氨苄的细胞摄取 | 第68-70页 |
| 4 小结与讨论 | 第70-71页 |
| 第四章 二肽修饰化合物库的 PEPT1 亲和性研究 | 第71-83页 |
| 1 引言 | 第71-74页 |
| ·药物的转运机制 | 第71-72页 |
| ·PEPT1 对头孢氨苄（cephalexin）的主动转运 | 第72-74页 |
| 2 材料与方法 | 第74-76页 |
| ·材料与仪器 | 第74页 |
| ·材料 | 第74页 |
| ·仪器 | 第74页 |
| ·实验方法 | 第74-76页 |
| ·细胞毒性试验 | 第74-75页 |
| ·头孢氨苄 cephalexin 竞争性抑制试验 | 第75-76页 |
| 3 实验结果及分析 | 第76-81页 |
| ·化合物库的细胞毒性 | 第76-78页 |
| ·化合物库的 PEPT1 亲和性筛选结果 | 第78-81页 |
| 4 小结与讨论 | 第81-83页 |
| 第五章 二肽化合物的细胞摄取（uptake）以及动力学研究 | 第83-98页 |
| 1 引言 | 第83页 |
| 2 材料与方法 | 第83-86页 |
| ·材料与仪器 | 第83-84页 |
| ·材料 | 第83-84页 |
| ·仪器 | 第84页 |
| ·实验方法 | 第84-86页 |
| ·HPLC 峰面积-药物浓度工作曲线的建立 | 第84-85页 |
| ·梯度标准液的建立 | 第84-85页 |
| ·HPLC 测量以及线形回归 | 第85页 |
| ·体外细胞模型摄取动力学试验方法 | 第85-86页 |
| 3 结果 | 第86-96页 |
| ·工作曲线 | 第86-87页 |
| ·精密度及回收率 | 第87-90页 |
| ·化合物 8{1，5}的实验精密度 | 第88页 |
| ·化合物 8{3，12}的实验精密度 | 第88-89页 |
| ·化合物 8{1，5}的样品回收率 | 第89页 |
| ·化合物 8{3，12}的样品回收率 | 第89-90页 |
| ·日间精密度 | 第90页 |
| ·二肽修饰化合物浓度对细胞摄取的影响 | 第90-92页 |
| ·时间对细胞摄取的影响 | 第92-93页 |
| ·已知底物头孢氨苄对其摄取的影响 | 第93-96页 |
| 4 小结与讨论 | 第96-98页 |
| 第六章 大鼠在体单向肠灌流研究 | 第98-115页 |
| 1 引言 | 第98-99页 |
| 2 材料与方法 | 第99-103页 |
| ·材料与仪器 | 第99页 |
| ·材料 | 第99页 |
| ·仪器 | 第99页 |
| ·实验方法 | 第99-103页 |
| ·AZT-T 的合成 | 第99-100页 |
| ·HPLC 峰面积-药物浓度工作曲线的建立 | 第100-102页 |
| ·梯度标准液的建立 | 第100页 |
| ·HPLC 测量以及线形回归 | 第100-102页 |
| ·大鼠在体单向肠灌流实验 | 第102-103页 |
| ·溶液配制 | 第102页 |
| ·在体单向灌流实验 | 第102-103页 |
| ·含量的 HPLC 分析 | 第103页 |
| 3 结果 | 第103-113页 |
| ·AZT-T 的表征结果 | 第103页 |
| ·工作曲线 | 第103-106页 |
| ·精密度及回收率 | 第106-108页 |
| ·大鼠在体单向肠灌流的实验结果 | 第108-113页 |
| ·数据处理方法 | 第108-109页 |
| ·统计分析方法 | 第109页 |
| ·肠道吸收的稳定状态 | 第109-111页 |
| ·吸收速率常数 Ka | 第111-112页 |
| ·有效透过系数 Peff | 第112-113页 |
| 4 小结与讨论 | 第113-115页 |
| 第七章 总结与展望 | 第115-119页 |
| 1 研究内容总结 | 第115-116页 |
| 2 创新点 | 第116-117页 |
| 3 展望 | 第117-119页 |
| ·选择适宜配体构建口服靶向载药系统 | 第117页 |
| ·建立更具代表性的体外细胞模型 | 第117-119页 |
| 参考文献 | 第119-132页 |
| 致谢 | 第132-133页 |
| 攻读博士学位期间发表论文情况 | 第133-134页 |
| 附件一 10 个代表性化合物的表征图谱 | 第134-144页 |
| 附件二、Cell Counting Kit 原理 | 第144-145页 |
| 附件三、AZT-T 的表征图谱 | 第145页 |
