| 致谢 | 第5-6页 |
| 摘要 | 第6-8页 |
| ABSTRACT | 第8-9页 |
| 缩略语表 | 第10-21页 |
| 第一章 绪论 | 第21-42页 |
| 1.1 肿瘤与耐药性 | 第21-24页 |
| 1.1.1 肿瘤多药耐药现象和产生的机制 | 第21-22页 |
| 1.1.2 逆转肿瘤多药耐药 | 第22-24页 |
| 1.1.2.1 化学药物逆转剂 | 第23页 |
| 1.1.2.2 基因治疗逆转耐药 | 第23-24页 |
| 1.1.2.3 免疫治疗逆转耐药 | 第24页 |
| 1.2 细胞死亡途径 | 第24-29页 |
| 1.2.1 非程序性细胞死亡 | 第24页 |
| 1.2.2 程序性细胞死亡 | 第24-29页 |
| 1.2.2.1 凋亡 | 第25-26页 |
| 1.2.2.2 自噬性细胞死亡 | 第26-27页 |
| 1.2.2.3 类凋亡 | 第27-28页 |
| 1.2.2.4 有丝分裂灾难 | 第28页 |
| 1.2.2.5 程序性坏死 | 第28-29页 |
| 1.3 癌症与铜 | 第29-31页 |
| 1.3.1 铜离子体内代谢和分布 | 第29-30页 |
| 1.3.2 铜对肿瘤发生和发展的影响 | 第30-31页 |
| 1.3.3 铜对肿瘤转移和复发的影响 | 第31页 |
| 1.4 有机铜配体药物与喹啉类药物 | 第31-38页 |
| 1.4.1 有机铜配体药物的抗肿瘤机理 | 第32-35页 |
| 1.4.1.1 交联DNA | 第32-33页 |
| 1.4.1.2 拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ抑制剂 | 第33页 |
| 1.4.1.3 蛋白酶体抑制剂 | 第33-35页 |
| 1.4.2 喹啉类药物 | 第35-38页 |
| 1.5 大分子药物载体与肿瘤的高通透滞留效应 | 第38-41页 |
| 1.5.1 EPR效应 | 第38-39页 |
| 1.5.2 大分子药物载体 | 第39-41页 |
| 1.6 课题提出 | 第41-42页 |
| 第二章 新型铜离子响应性的两亲性聚合物的制备表征及应用 | 第42-98页 |
| 2.1 引言 | 第42-44页 |
| 2.2 实验材料与仪器 | 第44-49页 |
| 2.2.1 实验试剂 | 第44-47页 |
| 2.2.2 实验仪器 | 第47-48页 |
| 2.2.3 细胞系及实验动物 | 第48-49页 |
| 2.2.4 工作溶液 | 第49页 |
| 2.3 铜离子响应性的两亲性聚合物的合成 | 第49-52页 |
| 2.3.1 大分子链转移剂(mPEG-CTA)的合成 | 第49-50页 |
| 2.3.2 含铜离子敏感基团的单体(HQMA)的合成 | 第50-51页 |
| 2.3.3 含罗丹明B的可聚合单体(RhoB-MA)的合成 | 第51页 |
| 2.3.4 两亲性聚合物PEG-PHQMA的合成 | 第51-52页 |
| 2.3.5 罗丹明B标记的两亲性聚合物PEG-PHQMA~(RhoB)的合成 | 第52页 |
| 2.4 实验方法 | 第52-65页 |
| 2.4.1 凝胶渗透色谱(GPC)测定聚合物的分子量及分子量分布 | 第52-53页 |
| 2.4.2 纳米胶束的制备及DOX包载 | 第53-54页 |
| 2.4.3 高效液相色谱(HPLC)测定8-羟基喹啉(HQ)的浓度 | 第54页 |
| 2.4.4 高效液相色谱(HPLC)测定罗丹明B(RhoB)的浓度 | 第54页 |
| 2.4.5 纳米胶束的粒径分布和Zeta电位测定 | 第54页 |
| 2.4.6 透射电镜(TEM)观察纳米胶束的形态 | 第54页 |
| 2.4.7 临界胶束浓度(CMC)的测定 | 第54-55页 |
| 2.4.8 纳米胶束的HQ释放实验 | 第55页 |
| 2.4.9 细胞内吞抑制剂对纳米胶束细胞摄取的影响 | 第55页 |
| 2.4.10 激光共聚焦显微镜观察纳米胶束的亚细胞分布 | 第55-56页 |
| 2.4.11 细胞毒性实验 | 第56-57页 |
| 2.4.12 两种药物作用等效线图分析 | 第57页 |
| 2.4.13 光学显微镜观察细胞形态 | 第57-58页 |
| 2.4.14 透射电镜(TEM)观察细胞形态 | 第58-59页 |
| 2.4.15 细胞核和细胞浆内铜含量的测定实验 | 第59页 |
| 2.4.16 肿瘤组织内铜含量测定实验 | 第59-60页 |
| 2.4.17 碘化丙啶渗透实验 | 第60页 |
| 2.4.18 细胞内活性氧(ROS)水平测定实验 | 第60-61页 |
| 2.4.19 蛋白酶体活性测定实验 | 第61-62页 |
| 2.4.20 蛋白质免疫印迹(Western blot)实验 | 第62-63页 |
| 2.4.21 纳米胶束的血浆清除实验 | 第63页 |
| 2.4.22 纳米胶束的体内分布实验 | 第63-64页 |
| 2.4.22.1 纳米胶束体内分布的活体观察 | 第63页 |
| 2.4.22.2 纳米胶束体内分布的离体检测 | 第63-64页 |
| 2.4.23 体内抑瘤实验 | 第64-65页 |
| 2.4.23.1 人源移植瘤模型 | 第64页 |
| 2.4.23.2 鼠源移植瘤模型 | 第64-65页 |
| 2.4.24 肿瘤和主要脏器组织病理切片 | 第65页 |
| 2.5 结果与讨论 | 第65-96页 |
| 2.5.1 PEG-PHQMA聚合物的化学表征 | 第65-71页 |
| 2.5.1.1 大分子链转移剂的合成与表征 | 第65-67页 |
| 2.5.1.2 含铜离子敏感基团的单体(HQMA)的合成 | 第67-68页 |
| 2.5.1.3 含罗丹明B的可聚合单体(RhoB-MA)的合成 | 第68-69页 |
| 2.5.1.4 两亲性聚合物PEG5k-P(HQMA)_(5k)的合成 | 第69-70页 |
| 2.5.1.5 罗丹明B标记的两亲性聚合物PEG_(5k)-P(HQMA)5k~(RhoB)的合成 | 第70-71页 |
| 2.5.2 凝胶渗透色谱(GPC)测定聚合物的分子量及分子量分布 | 第71-72页 |
| 2.5.3 纳米胶束的制备和载药量计算 | 第72-73页 |
| 2.5.4 高效液相色谱(HPLC)测定8-羟基喹啉(HQ)的浓度 | 第73页 |
| 2.5.5 高效液相色谱(HPLC)测定罗丹明B(RhoB)的浓度 | 第73-74页 |
| 2.5.6 纳米胶束的粒径分布和Zeta电位测定 | 第74页 |
| 2.5.7 透射电镜(TEM)观察纳米胶束的形态 | 第74页 |
| 2.5.8 临界胶束浓度(CMC)的测定 | 第74-75页 |
| 2.5.9 纳米胶束的HQ释放实验 | 第75-76页 |
| 2.5.10 细胞内吞抑制剂对纳米胶束细胞摄取的影响 | 第76-77页 |
| 2.5.11 纳米胶束的亚细胞分布 | 第77-78页 |
| 2.5.12 细胞毒性实验 | 第78-80页 |
| 2.5.13 两种药物作用等效线图分析 | 第80页 |
| 2.5.14 光学显微镜观察细胞形态 | 第80-81页 |
| 2.5.15 透射电镜(TEM)观察细胞形态 | 第81-83页 |
| 2.5.16 细胞核和细胞浆内铜含量的测定实验 | 第83页 |
| 2.5.17 肿瘤组织内铜含量测定实验 | 第83页 |
| 2.5.18 碘化丙啶渗透实验 | 第83-84页 |
| 2.5.19 细胞内活性氧(ROS)水平测定实验 | 第84-85页 |
| 2.5.20 蛋白酶体活性测定实验 | 第85-86页 |
| 2.5.21 蛋白质免疫印迹(Western blot)实验 | 第86-88页 |
| 2.5.22 纳米胶束的血浆清除实验 | 第88页 |
| 2.5.23 纳米胶束的体内分布实验 | 第88-90页 |
| 2.5.23.1 纳米胶束体内分布的活体观察 | 第88-89页 |
| 2.5.23.2 纳米胶束体内分布的离体检测 | 第89-90页 |
| 2.5.24 体内抑瘤实验 | 第90-95页 |
| 2.5.24.1 MCF-7/ADR人源移植瘤实验 | 第90-92页 |
| 2.5.24.2 4T1鼠源移植瘤实验 | 第92-93页 |
| 2.5.24.3 MCF-7/ADR人源移植瘤实验 | 第93-95页 |
| 2.5.25 肿瘤和主要脏器组织病理切片 | 第95-96页 |
| 2.6 本章小结 | 第96-98页 |
| 第三章 含5-氨甲基-8-羟基喹啉的聚合物的制备表征及应用 | 第98-127页 |
| 3.1 引言 | 第98页 |
| 3.2 实验材料与仪器 | 第98-101页 |
| 3.2.1 实验试剂 | 第98-100页 |
| 3.2.2 实验仪器 | 第100-101页 |
| 3.2.3 细胞系 | 第101页 |
| 3.2.4 工作溶液 | 第101页 |
| 3.3 含5-氨甲基-8-羟基喹琳的聚合物的合成 | 第101-107页 |
| 3.3.1 大分子链转移剂(mPEG-CTA)的合成 | 第101-102页 |
| 3.3.2 含5-氨甲基-8-羟基喹啉的可聚合单体的合成 | 第102-105页 |
| 3.3.2.1 5-氯甲基-8-羟基喹啉的合成 | 第102页 |
| 3.3.2.2 5-氨甲基-8-羟基喹啉(QN)的合成 | 第102-103页 |
| 3.3.2.3 用二硫键连接的5-氨甲基-8-羟基喹啉单体(QNSSMA)的合成 | 第103-104页 |
| 3.3.2.4 用醚键连接的5-氨甲基-8-羟基喹啉单体(QNOMA)的合成 | 第104-105页 |
| 3.3.3 含5-氨甲基-8-羟基喹啉的聚合物的合成 | 第105-107页 |
| 3.3.3.1 用二硫键连接的5-氨甲基-8-羟基喹啉的聚合物(PEG-b-PQNSSMA-co-PHEMA)的合成 | 第105-106页 |
| 3.3.3.2 用醚键连接的5-氨甲基-8-羟基喹啉的聚合物(PEG-b-PQNOMA-co-PHEMA)的合成 | 第106-107页 |
| 3.4 实验方法 | 第107-109页 |
| 3.4.1 凝胶渗透色谱(GPC)测定聚合物的分子量及分子量分布 | 第107-108页 |
| 3.4.2 纳米水凝胶的制备 | 第108页 |
| 3.4.3 纳米水凝胶的粒径分布和Zeta电位测定 | 第108页 |
| 3.4.4 透射电镜(TEM)观察纳米胶束的形态 | 第108页 |
| 3.4.5 纳米水凝胶内铜含量测定实验 | 第108页 |
| 3.4.6 纳米水凝胶的释放实验 | 第108-109页 |
| 3.4.7 细胞毒性实验 | 第109页 |
| 3.5 结果与讨论 | 第109-126页 |
| 3.5.1 内部含氨甲基喹啉的聚合物的化学表征 | 第109-120页 |
| 3.5.1.1 大分子链转移剂的合成与表征 | 第109-111页 |
| 3.5.1.2 5-氯甲基-8-羟基喹啉的合成与表征 | 第111-112页 |
| 3.5.1.3 5-氨甲基-8-羟基喹啉(QN)的合成与表征 | 第112-114页 |
| 3.5.1.4 用二硫键连接的5-氨甲基-8-羟基喹啉单体(QNSSMA)的合成与表征 | 第114-116页 |
| 3.5.1.5 用醚键连接的5-氨甲基-8-羟基喹啉单体(QNOMA)的合成与表征 | 第116-118页 |
| 3.5.1.6 用二硫键连接的5-氨甲基-8-羟基喹啉的聚合物(PEG-b-PQNSSMA-co-PHEMA)的合成与表征 | 第118-119页 |
| 3.5.1.7 用醚键连接的5-氨甲基-8-羟基喹啉的聚合物(PEG-b-PQNOMA-co-PHEMA)的合成与表征 | 第119-120页 |
| 3.5.2 凝胶渗透色谱(GPC)测定聚合物的分子量及分子量分布 | 第120-121页 |
| 3.5.3 纳米水凝胶的制备 | 第121页 |
| 3.5.4 纳米胶束的粒径分布和Zeta电位测定 | 第121-122页 |
| 3.5.5 透射电镜(TEM)观察纳米胶束的形态 | 第122页 |
| 3.5.6 纳米水凝胶内铜含量测定实验 | 第122-123页 |
| 3.5.7 纳米水凝胶的释放实验 | 第123-124页 |
| 3.5.8 细胞毒性实验 | 第124-126页 |
| 3.6 本章小结 | 第126-127页 |
| 第四章 含2-醛基-8-羟基喹啉的聚合物的制备表征及应用 | 第127-145页 |
| 4.1 引言 | 第127页 |
| 4.2 实验材料与仪器 | 第127-130页 |
| 4.2.1 实验试剂 | 第127-128页 |
| 4.2.2 实验仪器 | 第128-129页 |
| 4.2.3 细胞系 | 第129页 |
| 4.2.4 工作溶液 | 第129-130页 |
| 4.3 含2-醛基-8-羟基喹啉的聚合物的合成 | 第130-132页 |
| 4.3.1 2-醛基-8-羟基喹啉(FQ)的合成 | 第130页 |
| 4.3.2 L-赖氨酸-N-羧酸酐(L-Lys-NCA)的合成 | 第130页 |
| 4.3.3 两嵌段聚乙二醇-b-聚赖氨酸共聚物(PEG-b-PLL)的合成 | 第130-131页 |
| 4.3.4 2-醛基-8-羟基喹啉修饰的两嵌段聚乙二醇-b-聚赖氨酸共聚物(PEG-b-PLLFQ)的合成 | 第131-132页 |
| 4.4 实验方法 | 第132-134页 |
| 4.4.1 凝胶渗透色谱(GPC)测定聚合物的分子量及分子量分布 | 第132-133页 |
| 4.4.2 纳米胶束的制备 | 第133页 |
| 4.4.3 高效液相色谱(HPLC)测定2-醛基-8-羟基喹啉(FQ)的浓度 | 第133页 |
| 4.4.4 纳米胶束的粒径分布和Zeta电位测定 | 第133页 |
| 4.4.5 透射电镜(TEM)观察纳米胶束的形态 | 第133-134页 |
| 4.4.6 纳米胶束内铜含量测定实验 | 第134页 |
| 4.4.7 纳米胶束的FQ释放实验 | 第134页 |
| 4.4.8 细胞毒性实验 | 第134页 |
| 4.5 结果与讨论 | 第134-143页 |
| 4.5.1 PEG-PLLFQ聚合物的化学表征 | 第134-139页 |
| 4.5.1.1 2-醛基-8-羟基喹啉(FQ)的合成与表征 | 第134-135页 |
| 4.5.1.2 L-赖氨酸-N-羧酸酐(L-Lys-NCA)的合成与表征 | 第135-136页 |
| 4.5.1.3 两嵌段聚乙二醇-b-聚赖氨酸共聚物(PEG-b-PLL)的合成与表征 | 第136-138页 |
| 4.5.1.4 2-醛基-8-羟基喹啉修饰的两嵌段聚乙二醇-b-聚赖氨酸共聚物(PEG-b-PLLFQ)的合成与表征 | 第138-139页 |
| 4.5.2 凝胶渗透色谱(GPC)测定聚合物的分子量及分子量分布 | 第139-140页 |
| 4.5.3 纳米胶束的制备 | 第140页 |
| 4.5.4 高效液相色谱(HPLC)测定2-醛基-8-羟基喹啉(FQ)的浓度 | 第140页 |
| 4.5.5 纳米胶束的粒径分布和Zeta电位测定 | 第140-141页 |
| 4.5.6 透射电镜(TEM)观察纳米胶束的形态 | 第141页 |
| 4.5.7 纳米胶束内铜含量测定实验 | 第141-142页 |
| 4.5.8 纳米胶束的FQ释放实验 | 第142页 |
| 4.5.9 细胞毒性实验 | 第142-143页 |
| 4.6 本章小结 | 第143-145页 |
| 第五章 结论与展望 | 第145-147页 |
| 5.1 论文总结 | 第145页 |
| 5.2 研究展望 | 第145-147页 |
| 参考文献 | 第147-160页 |
| 作者简历 | 第160-161页 |
| 在校期间取得的科研成果 | 第161页 |
