| 致谢 | 第4-8页 |
| 摘要 | 第8-10页 |
| ABSTRACT | 第10-11页 |
| 1 绪论 | 第16-60页 |
| 1.1 脂蛋白代谢 | 第16-17页 |
| 1.2 动脉粥样硬化研究现状 | 第17-24页 |
| 1.2.1 动脉粥样硬化流行病学研究及危害 | 第17-18页 |
| 1.2.2 动脉粥样硬化疾病进程 | 第18-19页 |
| 1.2.3 动脉粥样硬化动物模型 | 第19-21页 |
| 1.2.4 动脉粥样硬化与炎症因子 | 第21-23页 |
| 1.2.5 动脉粥样硬化的预防、治疗及预后 | 第23-24页 |
| 1.3 前列腺素介绍 | 第24-33页 |
| 1.3.1 EP1分子特性 | 第27页 |
| 1.3.2 EP1组织分布 | 第27-28页 |
| 1.3.3 EP1生物学功能 | 第28-31页 |
| 1.3.3.1 EP1介导痛觉 | 第29页 |
| 1.3.3.2 EP1维持正常血压 | 第29-30页 |
| 1.3.3.3 EP1参与炎症反应 | 第30页 |
| 1.3.3.4 EP1参与癌症发生 | 第30-31页 |
| 1.3.4 EP1的激活剂和拮抗剂 | 第31-33页 |
| 1.3.4.1 EP1的激活剂 | 第31-32页 |
| 1.3.4.2 EP1的拮抗剂 | 第32页 |
| 1.3.4.3 SC-51322药效研究 | 第32-33页 |
| 1.4 代谢组学简介 | 第33-35页 |
| 1.4.1 代谢组学由来 | 第33-34页 |
| 1.4.2 代谢组学定义 | 第34页 |
| 1.4.3 代谢组学的研究对象 | 第34-35页 |
| 1.4.4 代谢组学的检测技术 | 第35页 |
| 1.4.5 代谢组学研究流程 | 第35页 |
| 1.5 核磁共振的基本原理 | 第35-40页 |
| 1.5.1 核磁共振现象的产生 | 第35-36页 |
| 1.5.2 化学位移 | 第36-38页 |
| 1.5.3 化学等价与磁等价 | 第38-39页 |
| 1.5.4 自旋耦合与自旋裂分 | 第39页 |
| 1.5.5 弛豫现象 | 第39-40页 |
| 1.6 代谢组学中常用核磁谱图 | 第40-45页 |
| 1.6.1 一维核磁谱图 | 第41-43页 |
| 1.6.2 二维~1H-~1H相关谱 | 第43-44页 |
| 1.6.3 二维J分解谱 | 第44页 |
| 1.6.4 二维~1H-~13C相关谱 | 第44-45页 |
| 1.7 代谢组数据分析方法 | 第45-53页 |
| 1.7.1 数据的预处理 | 第45-46页 |
| 1.7.2 谱峰的对齐 | 第46页 |
| 1.7.3 数据的归一化 | 第46-47页 |
| 1.7.4 数据的标准化 | 第47-48页 |
| 1.7.5 多变量统计分析 | 第48-51页 |
| 1.7.6 模型验证 | 第51-53页 |
| 1.7.7 统计全相关谱 | 第53页 |
| 1.8 代谢组学在疾病领域的研究应用 | 第53-56页 |
| 1.8.1 炎症性疾病的代谢组学研究 | 第54页 |
| 1.8.2 心脑血管疾病病理机制的代谢组学研究 | 第54页 |
| 1.8.3 神经精神疾病的代谢表型研究 | 第54-55页 |
| 1.8.4 营养相关的代谢组学研究 | 第55页 |
| 1.8.5 癌症代谢组学研究 | 第55-56页 |
| 1.8.6 毒理的代谢组学研究 | 第56页 |
| 1.9 本论文研究背景和内容 | 第56-60页 |
| 2 LDL受体敲除及西式饮食诱导动脉粥样硬化小鼠的代谢组学研究 | 第60-132页 |
| 2.1 引言 | 第60页 |
| 2.2 实验材料和方法 | 第60-64页 |
| 2.2.1 动脉粥样硬化小鼠模型的建立 | 第60-61页 |
| 2.2.2 生物样品的收集 | 第61页 |
| 2.2.3 生物样品的处理 | 第61-62页 |
| 2.2.4 生物样品的NMR检测分析 | 第62-63页 |
| 2.2.5 血浆和肝脏的GC-FID/MS检测分析 | 第63页 |
| 2.2.5.1 样品的预处理 | 第63页 |
| 2.2.5.2 脂肪酸气相色谱检测的实验条件 | 第63页 |
| 2.2.6 NMR数据的预处理和多变量数据分析 | 第63-64页 |
| 2.3 实验结果 | 第64-125页 |
| 2.3.1 动脉粥样硬化小鼠肾脏水相提取物中未知代谢物的归属 | 第64-94页 |
| 2.3.1.1 固相萃取方法分离富集未知物 | 第67-80页 |
| 2.3.1.2 LC-MS方法分离富集未知物 | 第80-83页 |
| 2.3.1.3 标品滴加实验排除磷酸酪氨酸 | 第83-85页 |
| 2.3.1.4 ~(31)P-~1H-HMBC排除未知物含磷元素 | 第85-87页 |
| 2.3.1.5 β-葡萄糖醛酸酶验证未知物 | 第87-94页 |
| 2.3.2 临床血生化结果 | 第94-96页 |
| 2.3.3 动脉粥样斑块分析结果 | 第96-97页 |
| 2.3.4 组织病理学结果 | 第97-99页 |
| 2.3.5 炎症因子的改变 | 第99-100页 |
| 2.3.6 动脉粥样硬化小鼠的血浆、尿液和各脏器~1H NMR代谢物归属 | 第100-114页 |
| 2.3.7 动脉粥样硬化小鼠血浆代谢组变化 | 第114-115页 |
| 2.3.8 动脉粥样硬化小鼠尿样代谢组变化 | 第115-119页 |
| 2.3.9 动脉粥样硬化小鼠血浆和肝脏总脂肪酸代谢组变化 | 第119-125页 |
| 2.3.10 动脉粥样硬化小鼠肝脏、肾脏和心脏代谢组变化 | 第125页 |
| 2.4 结果讨论 | 第125-131页 |
| 2.4.1 WD影响LDLR~(-/-)小鼠的胆固醇和胆汁酸代谢稳态 | 第126-127页 |
| 2.4.2 WD导致脂肪酸代谢紊乱 | 第127-128页 |
| 2.4.3 WD导致能量代谢紊乱、增加氧化应激和炎症 | 第128-129页 |
| 2.4.4 WD导致肠道菌群功能紊乱 | 第129页 |
| 2.4.5 WD引起胆碱、维生素B3、氨基酸、嘌呤及嘧啶代谢改变 | 第129-131页 |
| 2.5 本章小结 | 第131-132页 |
| 3 特异性拮抗EP1对小鼠影响的代谢组学研究 | 第132-162页 |
| 3.1 引言 | 第132页 |
| 3.2 实验材料和方法 | 第132-137页 |
| 3.2.1 实验动物、药品购买及剂量 | 第132页 |
| 3.2.2 生物样品的收集 | 第132-133页 |
| 3.2.3 生物样品的处理 | 第133页 |
| 3.2.3.1 血浆样品的处理与配制 | 第133页 |
| 3.2.3.2 组织样品的处理与配制 | 第133页 |
| 3.2.4 生物样品的NMR检测分析 | 第133-134页 |
| 3.2.5 血浆和肝脏的脂肪酸检测 | 第134-135页 |
| 3.2.5.1 样品的预处理 | 第134-135页 |
| 3.2.5.2 脂肪酸气相色谱检测的实验条件 | 第135页 |
| 3.2.6 数据的预处理和多变量分析 | 第135-136页 |
| 3.2.7 肝脏表达谱全基因组测序 | 第136页 |
| 3.2.8 单变量数据分析 | 第136-137页 |
| 3.3 实验结果 | 第137-158页 |
| 3.3.1 体重改变 | 第137-138页 |
| 3.3.2 临床血生化指标 | 第138-139页 |
| 3.3.3 特异性拮抗EP1影响小鼠代谢组的~1H NMR代谢物归属 | 第139-148页 |
| 3.3.4 特异性拮抗EP1对小鼠血浆代谢组和总脂肪酸的影响 | 第148-150页 |
| 3.3.5 特异性拮抗EP1对小鼠肝脏代谢组和总脂肪酸的影响 | 第150-152页 |
| 3.3.6 特异性拮抗EP1对小鼠肝脏转录组的影响 | 第152-157页 |
| 3.3.7 特异性拮抗EP1对小鼠心脏、肾脏、胰腺代谢组的影响 | 第157-158页 |
| 3.4 结果讨论 | 第158-161页 |
| 3.4.1 糖异生和三羧酸循环被抑制 | 第158页 |
| 3.4.2 脂类分解增强 | 第158-160页 |
| 3.4.3 氨基酸代谢异常 | 第160页 |
| 3.4.4 胆固醇代谢受干扰 | 第160-161页 |
| 3.4.5 核苷酸从头合成途径增强 | 第161页 |
| 3.5 本章小结 | 第161-162页 |
| 4 总结及展望 | 第162-164页 |
| 参考文献 | 第164-192页 |
| 附录 | 第192-194页 |
| 作者简介及在学期间发表的学术论文与研究成果 | 第194-195页 |
