| 摘要 | 第5-6页 |
| Abstract | 第6页 |
| 第1章 前言 | 第11-27页 |
| 1.1 胃肠道间质瘤概述 | 第11-12页 |
| 1.2 受体酪氨酸激酶 | 第12-17页 |
| 1.2.1 概述 | 第12-14页 |
| 1.2.2 PDGFR家族 | 第14-16页 |
| 1.2.3 GISTs中c-KIT/PDGFRα信号传导通路 | 第16页 |
| 1.2.4 受体酪氨酸激酶抑制剂 | 第16-17页 |
| 1.3 胃肠道间质瘤的分类 | 第17-19页 |
| 1.3.1 c-KIT突变型GISTs | 第17-18页 |
| 1.3.2 PDGFRα突变型GISTs | 第18页 |
| 1.3.3 野生型GISTs | 第18-19页 |
| 1.4 胃肠道间质瘤的治疗 | 第19-25页 |
| 1.4.1 手术治疗 | 第19-20页 |
| 1.4.2 一线治疗药物 | 第20-21页 |
| 1.4.3 二线治疗药物 | 第21-22页 |
| 1.4.4 三线治疗药物 | 第22页 |
| 1.4.5 耐药型GISTs治疗药物 | 第22-25页 |
| 1.5 原型药物ABT-869 | 第25-27页 |
| 1.5.1 先导化合物优化策略 | 第25-26页 |
| 1.5.2 ABT-869研究概况 | 第26-27页 |
| 第2章 双靶点c-KIT/PDGFRα抑制剂的设计与合成 | 第27-34页 |
| 2.1 前期研究结果概述 | 第27-29页 |
| 2.2 基于ABT-869的第四轮me-better类衍生物设计 | 第29-30页 |
| 2.3 目标衍生物的合成 | 第30-33页 |
| 2.4 目标衍生物的合成过程解析 | 第33-34页 |
| 第3章 目标衍生物的体外活性研究 | 第34-49页 |
| 3.1 目标衍生物体外激酶抑制活性研究 | 第34-38页 |
| 3.2 优选化合物的体外BaF3细胞抗增殖活性评估 | 第38-41页 |
| 3.2.1 BaF3同源细胞文库构建原理 | 第38页 |
| 3.2.2 BaF3同源细胞文库的优势及应用 | 第38-39页 |
| 3.2.3 11个目标化合物体外BaF3细胞抗增殖活性评估 | 第39-41页 |
| 3.3 最优化合物B09对BaF3细胞抗增殖活性全面评估 | 第41-44页 |
| 3.4 最优化合物B09激酶谱选择性评估 | 第44-46页 |
| 3.4.1 DiscoveRx's激酶谱选择性实验技术 | 第44-45页 |
| 3.4.2 激酶谱选择性实验测试 | 第45-46页 |
| 3.5 最优化合物B09对真正肿瘤细胞抗增殖活性评估 | 第46-49页 |
| 3.5.1 相关的真正肿瘤细胞概述 | 第46-47页 |
| 3.5.2 抗肿瘤细胞增殖活性实验测试 | 第47-49页 |
| 第4章 双靶点c-KIT/PDGFRα激酶抑制剂的构效关系研究 | 第49-52页 |
| 第5章 最优化合物B09水溶性研究 | 第52-59页 |
| 5.1 概述 | 第52页 |
| 5.2 化合物B09相关水溶性研究 | 第52-56页 |
| 5.2.1 化合物B09盐型总述 | 第52-54页 |
| 5.2.2 化合物B09盐酸盐特例分析 | 第54-55页 |
| 5.2.3 化合物B09马来酸盐(D)特例分析 | 第55-56页 |
| 5.3 环糊精包合物方法研究 | 第56-59页 |
| 5.3.1 方案设计 | 第56-57页 |
| 5.3.2 化合物B09的环糊精包合物实验结果 | 第57-59页 |
| 第6章 最优化合物B09体内药代与安全性评估 | 第59-63页 |
| 6.1 药代动力学研究 | 第59-60页 |
| 6.1.1 药代动力学实验方案 | 第59页 |
| 6.1.2 药代动力学实验结果 | 第59-60页 |
| 6.2 肝微粒体代谢稳定性研究 | 第60-61页 |
| 6.3 hERG钾通道抑制作用的研究 | 第61-63页 |
| 6.3.1 hERG钾通道概述 | 第61页 |
| 6.3.2 hERG抑制作用实验测试 | 第61-63页 |
| 第7章 最优化合物B09体内抗GISTs药效评估 | 第63-68页 |
| 7.1 实验设计 | 第63页 |
| 7.2 免疫组化介绍 | 第63-64页 |
| 7.3 化合物B09对小鼠体内GIST-T1肿瘤细胞的药效测试 | 第64-65页 |
| 7.4 化合物B09对小鼠体内c-KIT-T670I肿瘤细胞的药效测试 | 第65-68页 |
| 第8章 全文总结 | 第68-70页 |
| 第9章 实验部分 | 第70-96页 |
| 9.1 主要仪器与试剂 | 第70页 |
| 9.2 目标衍生物的合成及结构鉴定 | 第70-81页 |
| 9.3 中间体的合成及结构鉴定 | 第81-88页 |
| 9.4 体外激酶抑制活性实验方法 | 第88-89页 |
| 9.4.1 缓冲液的配制 | 第88页 |
| 9.4.2 化合物溶液的配制 | 第88页 |
| 9.4.3 酶联板的制备 | 第88页 |
| 9.4.4 激酶反应 | 第88页 |
| 9.4.5 数据读取与IC_(50)值的计算 | 第88-89页 |
| 9.5 体外同源BaF3类细胞抗增殖活性实验方法 | 第89页 |
| 9.5.1 化合物药板的配制 | 第89页 |
| 9.5.2 细胞培养条件 | 第89页 |
| 9.5.3 测试方法及数据处理 | 第89页 |
| 9.5.4 实验结果的计算 | 第89页 |
| 9.6 真正肿瘤细胞抗增殖活性实验方法 | 第89-90页 |
| 9.6.1 化合物药板的制备和细胞培养条件 | 第89-90页 |
| 9.6.2 测试方法与数据处理 | 第90页 |
| 9.7 药代动力学特征参数测试实验方法 | 第90-91页 |
| 9.7.1 受试化合物溶液的配制 | 第90页 |
| 9.7.2 受试动物给药方案 | 第90页 |
| 9.7.3 样本采集及处理 | 第90页 |
| 9.7.4 样本前处理 | 第90-91页 |
| 9.7.5 分析方法与数据处理 | 第91页 |
| 9.8 肝微粒体代谢稳定性测试实验方法 | 第91-93页 |
| 9.8.1 受试化合物的配制及反应流程 | 第91-92页 |
| 9.8.2 分析方法与数据处理 | 第92-93页 |
| 9.9 hERG钾通道作用评估实验方法 | 第93页 |
| 9.9.1 CHO-hERG细胞的准备 | 第93页 |
| 9.9.2 细胞溶液的配制 | 第93页 |
| 9.9.3 化合物溶液的配制 | 第93页 |
| 9.9.4 电生理记录过程与数据分析 | 第93页 |
| 9.10 GIST-T1肿瘤细胞小鼠移植模型药效评估实验方法 | 第93-96页 |
| 9.10.1 实验方案 | 第93-94页 |
| 9.10.2 受试品溶液的配制 | 第94页 |
| 9.10.3 实验流程 | 第94页 |
| 9.10.4 免疫组化实验方法 | 第94-96页 |
| 参考文献 | 第96-107页 |
| 已发表和待发表文章 | 第107-108页 |
| 申请专利 | 第108-109页 |
| 致谢 | 第109-110页 |
| 附录一 | 第110-156页 |
| 附录二 | 第156-178页 |
| 附录三 | 第178页 |
