| 摘要 | 第4-6页 |
| Abstract | 第6-8页 |
| 缩略语 | 第16-17页 |
| 第1章 绪论 | 第17-21页 |
| 1.1 苯唑嗪类药Q808的研究背景 | 第17-18页 |
| 1.2 癫痫病及其治疗的概况 | 第18-19页 |
| 1.3 Q808的体内药物分析方法及临床前药动学研究 | 第19页 |
| 1.4 实验目标 | 第19-21页 |
| 第2章 Q808在大鼠各组织的分布研究 | 第21-57页 |
| 2.1 肌肉和脂肪匀浆液分析方法确证部分 | 第21-31页 |
| 2.1.1 药品及试剂 | 第21-22页 |
| 2.1.2 仪器 | 第22页 |
| 2.1.3 分析定量方法的建立 | 第22-23页 |
| 2.1.4 分析物Q808和内标地西泮标准溶液的配制 | 第23-25页 |
| 2.1.5 空白组织匀浆液的制备 | 第25页 |
| 2.1.6 标准曲线及质控样品的配制 | 第25-26页 |
| 2.1.7 分析方法确证及其结果 | 第26-31页 |
| 2.2 组织分布样品的测定结果及结论 | 第31-35页 |
| 2.2.1 给药及样品采集方案 | 第31-32页 |
| 2.2.2 试验结果及讨论 | 第32-35页 |
| 附图 | 第35-39页 |
| 图2-1-1 LC-MS/MS测定肌肉匀浆液中Q808 (Ⅰ)及地西泮(Ⅱ)的典型色谱图 | 第35-36页 |
| 图2-1-2 LC-MS/MS测定脂肪匀浆液中Q808 (Ⅰ)及地西泮(Ⅱ)的典型色谱图 | 第36-37页 |
| 图2-2-1 大鼠肌肉匀浆液中Q808典型工作曲线(val01:方法确证第一天;横坐标为待测物浓度,单位为ng/mL,纵坐标为待测物与内标峰面积比值) | 第37页 |
| 图2-2-2 大鼠脂肪匀浆液中Q808典型工作曲线(val01:方法确证第一天;横坐标为待测物浓度,单位为ng/mL,纵坐标为待测物与内标峰面积比值) | 第37-38页 |
| 图2-3 大鼠口服给药后各时间点组织中Q808含量 | 第38-39页 |
| 附表 | 第39-57页 |
| 表2-6-1 Q808在不同来源的肌肉匀浆液中的特异性结果 | 第39页 |
| 表2-6-2 Q808在不同来源的脂肪匀浆液中的特异性结果 | 第39-40页 |
| 表2-7-1 大鼠肌肉匀浆液中Q808标准曲线各点浓度、回归方程、相关系数 | 第40页 |
| 表2-7-2 大鼠脂肪匀浆液中Q808标准曲线各点浓度、回归方程、相关系数 | 第40-41页 |
| 表2-8-1 大鼠肌肉匀浆液中Q808 LLOQ结果(ng/mL) | 第41页 |
| 表2-8-2 大鼠脂肪匀浆液中Q808 LLOQ结果(ng/mL) | 第41-42页 |
| 表2-9-1 大鼠肌肉匀浆液中Q808 LC-MS/MS测定方法的批内精密度和准确度 | 第42-43页 |
| 表2-9-2 大鼠肌肉匀浆液中Q808 LC-MS/MS测定方法的批内精密度和准确度 | 第43-44页 |
| 表2-10-1 大鼠肌肉匀浆液中Q808 LC-MS/MS测定方法的批间精密度和准确度 | 第44-45页 |
| 表2-10-2 大鼠脂肪匀浆液中Q808 LC-MS/MS测定方法的批间准确度与精密度 | 第45-46页 |
| 表2-11-1 大鼠肌肉匀浆液中Q808 LC-MS/MS测定方法的提取回收率 | 第46页 |
| 表2-11-2 大鼠肌肉匀浆液中地西泮LC-MS/MS测定方法的提取回收率 | 第46-47页 |
| 表2-12-1 大鼠脂肪匀浆液中Q808 LC-MS/MS测定方法的提取回收率 | 第47页 |
| 表2-12-2 大鼠脂肪匀浆液中地西泮LC-MS/MS测定方法的提取回收率 | 第47-48页 |
| 表2-13-1 大鼠肌肉匀浆液中Q808 LC-MS/MS测定方法的基质效应 | 第48页 |
| 表2-13-2 大鼠肌肉匀浆液中地西泮LC-MS/MS测定方法的基质效应 | 第48-49页 |
| 表2-14-1 大鼠脂肪匀浆液中Q808 LC-MS/MS测定方法的基质效应 | 第49页 |
| 表2-14-2 大鼠脂肪匀浆液中地西泮LC-MS/MS测定方法的基质效应 | 第49-50页 |
| 表2-15-1 Q808在大鼠肌肉匀浆液中稀释方法学准确度与精密度 | 第50页 |
| 表2-15-2 Q808在大鼠脂肪匀浆液中稀释方法学准确度与精密度 | 第50-51页 |
| 表2-16-1 大鼠肌肉匀浆液样品Q808-80℃长期放置15 d稳定性数据(ng/mL) | 第51页 |
| 表2-16-2 大鼠脂肪匀浆液样品Q808-80℃长期放置15 d稳定性数据(ng/mL) | 第51-52页 |
| 表2-17-1 大鼠肌肉匀浆液中Q808-80℃反复冻融三次稳定性数据(ng/mL) | 第52页 |
| 表2-17-2 大鼠脂肪匀浆液中Q808-80℃反复冻融三次稳定性数据(ng/mL) | 第52-53页 |
| 表2-18-1 大鼠肌肉匀浆液室温放置4 h Q808稳定性数据(ng/mL) | 第53页 |
| 表2-18-2 大鼠脂肪匀浆液室温放置4h Q808稳定性数据(ng/mL) | 第53-54页 |
| 表2-19-1 大鼠肌肉匀浆液样品Q808处理后室温放置6h稳定性数据(ng/mL) | 第54页 |
| 表2-19-2 大鼠脂肪匀浆液样品Q808处理后室温放置6h稳定性数据(ng/mL) | 第54-55页 |
| 表2-20 Q808储备液室温放置6h及4℃放置7d稳定性结果 | 第55页 |
| 表2-21 地西泮储备液室温放置6h及4℃放置7d稳定性结果 | 第55-56页 |
| 表2-22 大鼠给药3h、9h、24h、36h后各组织中Q808平均含量(ng/g) | 第56-57页 |
| 第3章 血浆蛋白结合率 | 第57-61页 |
| 3.1 试验方案与样品采集 | 第57-59页 |
| 3.1.1 药品及试剂 | 第57页 |
| 3.1.2 仪器 | 第57页 |
| 3.1.3 生物样品的测定 | 第57-58页 |
| 3.1.4 试验准备 | 第58页 |
| 3.1.5 试验流程 | 第58-59页 |
| 3.2 试验结果及讨论 | 第59-60页 |
| 附表 | 第60-61页 |
| 表3 血浆蛋白结合率结果 | 第60-61页 |
| 第4章 代谢试验研究 | 第61-75页 |
| 4.1 代谢的种属差异试验 | 第61-63页 |
| 4.1.1 药品及试剂 | 第61页 |
| 4.1.2 试验方案 | 第61-62页 |
| 4.1.3 生物样品的测定 | 第62页 |
| 4.1.4 试验结果及结论 | 第62-63页 |
| 4.2 大鼠体内代谢产物的鉴定 | 第63-66页 |
| 4.2.1 给药方案与样品采集 | 第63页 |
| 4.2.2 生物样品的测定 | 第63-64页 |
| 4.2.3 试验结果及讨论 | 第64-66页 |
| 附表 | 第66-67页 |
| 表4-1-1 代谢产物Q808-M1相关信息 | 第66页 |
| 表4-1-2 代谢产物Q808-M2相关信息 | 第66页 |
| 表4-2-1 Q808在大鼠尿液中可能的Ⅰ相代谢产物 | 第66页 |
| 表4-2-2 Q808在大鼠粪便中可能的Ⅱ相代谢物 | 第66-67页 |
| 表4-2-3 Q808在大鼠尿液中可能的Ⅱ相代谢物 | 第67页 |
| 附图 | 第67-75页 |
| 图4-1-1 Q808-M1代谢反应结构图 | 第67页 |
| 图4-1-2 Q808-M2代谢反应结构图 | 第67-68页 |
| 图4-1-3 M1色谱图 | 第68页 |
| 图4-1-4 M2色谱图 | 第68-69页 |
| 图4-2-1 尿液样品中母体药Q808色谱图及质谱图 | 第69页 |
| 图4-2-2 尿液样品中代谢物M1色谱图及质谱图 | 第69-70页 |
| 图4-2-3 尿液样品中代谢物M2色谱图及质谱图 | 第70页 |
| 图4-2-4 尿液样品中代谢物M3色谱图及质谱图 | 第70-71页 |
| 图4-2-5 尿液样品中代谢物M4色谱图及质谱图 | 第71页 |
| 图4-2-6 粪便样品中母体药物Q808色谱图及质谱图 | 第71-72页 |
| 图4-2-7 粪便样品中的Ⅱ相代谢物M1色谱图及质谱图 | 第72页 |
| 图4-2-8 尿液样品中Ⅱ相代谢物M1-Glu色谱图及质谱图 | 第72-73页 |
| 图4-2-9 尿液样品中Ⅱ相代谢物M2-Glu色谱图及质谱图 | 第73页 |
| 图4-2-10 尿液样品中Ⅱ相代谢物M3-Glu色谱图及质谱图 | 第73-74页 |
| 图4-2-11 Q808在大鼠体内可能的代谢途径 | 第74-75页 |
| 第5章 排泄试验研究 | 第75-123页 |
| 5.1 尿样、粪便样品、胆汁样品的分析方法确证部分 | 第75-89页 |
| 5.1.1 药品及试剂 | 第75页 |
| 5.1.2 仪器 | 第75页 |
| 5.1.3 分析定量方法的建立 | 第75-76页 |
| 5.1.4 分析物Q808及内标地西泮工作液的配制 | 第76-80页 |
| 5.1.5 空白基质样品的制备 | 第80页 |
| 5.1.6 标准曲线及质控样品的配制 | 第80-82页 |
| 5.1.7 分析方法确证及其结果 | 第82-89页 |
| 5.2 排泄样品的测试结果及结论 | 第89-91页 |
| 5.2.1 给药与样品采集 | 第89页 |
| 5.2.2 试验结果及讨论 | 第89-91页 |
| 附表 | 第91-115页 |
| 表5-1-13 Q808在不同来源的尿液样品中的特异性结果 | 第91页 |
| 表5-1-14 Q808在不同来源的粪便样品中的特异性结果 | 第91-92页 |
| 表5-1-15 Q808在不同来源的胆汁样品中的特异性结果 | 第92页 |
| 表5-1-16 大鼠尿样Q808方法确证标准曲线各点浓度、回归方程、相关系数 | 第92-93页 |
| 表5-1-17 大鼠粪样Q808方法确证标准曲线各点浓度、回归方程、相关系数 | 第93页 |
| 表5-1-18 大鼠胆汁Q808方法确证标准曲线各点浓度、回归方程、相关系数 | 第93-94页 |
| 表5-1-19 测定大鼠尿样中Q808 LLOQ结果(ng/mL) | 第94页 |
| 表5-1-20 测定大鼠粪样中Q808 LLOQ结果(ng/mL) | 第94-95页 |
| 表5-1-21 测定大鼠胆汁中Q808 LLOQ结果(ng/mL) | 第95-96页 |
| 表5-1-22 大鼠尿样中Q808 LC-MS/MS测定方法的批内准确度与精密度 | 第96-97页 |
| 表5-1-23 大鼠粪便样品中Q808 LC-MS/MS测定方法的批内准确度与精密度 | 第97-98页 |
| 表5-1-24 大鼠胆汁样品中Q808 LC-MS/MS测定方法的批内准确度与精密度 | 第98-99页 |
| 表5-1-25 大鼠尿样中Q808 LC-MS/MS测定方法的批间准确度与精密度 | 第99-100页 |
| 表5-1-26 大鼠粪便样品中Q808 LC-MS/MS测定方法的批间准确度与精密度 | 第100-101页 |
| 表5-1-27 大鼠胆汁样品中Q808 LC-MS/MS测定方法的批间准确度与精密度 | 第101-102页 |
| 表5-1-28 大鼠尿样中Q808 LC-MS/MS测定方法的提取回收率 | 第102页 |
| 表5-1-29 大鼠尿样中地西泮LC-MS/MS测定方法的提取回收率 | 第102-103页 |
| 表5-1-30 大鼠粪样中Q808 LC-MS/MS测定方法的提取回收率 | 第103页 |
| 表5-1-31 大鼠粪样中地西泮LC-MS/MS测定方法的提取回收率 | 第103-104页 |
| 表5-1-32 大鼠胆汁中Q808 LC-MS/MS测定方法的提取回收率 | 第104页 |
| 表5-1-33 大鼠胆汁中地西泮LC-MS/MS测定方法的提取回收率 | 第104-105页 |
| 表5-1-34 大鼠尿样中Q808 LC-MS/MS测定方法的基质效应 | 第105页 |
| 表5-1-35 大鼠尿样中地西泮LC-MS/MS测定方法的基质效应 | 第105-106页 |
| 表5-1-36 大鼠粪样中Q808 LC-MS/MS测定方法的基质效应 | 第106页 |
| 表5-1-37 大鼠粪样中地西泮LC-MS/MS测定方法的基质效应 | 第106-107页 |
| 表5-1-38 大鼠胆汁中Q808 LC-MS/MS测定方法的基质效应 | 第107页 |
| 表5-1-39 大鼠胆汁中地西泮LC-MS/MS测定方法的基质效应 | 第107-108页 |
| 表5-1-40 大鼠尿样样品Q808 -80℃长期放置30d稳定性数据(ng/mL) | 第108页 |
| 表5-1-41 大鼠粪样样品Q808 -80℃长期放置30d稳定性数据(ng/mL) | 第108-109页 |
| 表5-1-42 大鼠胆汁样品Q808 -80℃长期放置30d稳定性数据(ng/mL) | 第109页 |
| 表5-1-43 大鼠尿样中Q808 -80℃反复冻融三次稳定性数据(ng/mL) | 第109-110页 |
| 表5-1-44 大鼠粪样中Q808 -80℃反复冻融三次稳定性数据(ng/mL) | 第110页 |
| 表5-1-45 大鼠胆汁中Q808 -80℃反复冻融三次稳定性数据(ng/mL) | 第110-111页 |
| 表5-1-46 大鼠尿样室温放置4h Q808稳定性数据(ng/mL) | 第111页 |
| 表5-1-47 大鼠粪样室温放置4h Q808稳定性数据(ng/mL) | 第111-112页 |
| 表5-1-48 大鼠胆汁室温放置4h Q808稳定性数据(ng/mL) | 第112页 |
| 表5-1-49 大鼠尿样样品Q808处理后室温放置6h稳定性数据(ng/mL) | 第112-113页 |
| 表5-1-50 大鼠粪样样品Q808处理后室温放置6h稳定性数据(ng/mL) | 第113页 |
| 表5-1-51 大鼠胆汁样品Q808处理后室温放置6h稳定性数据(ng/mL) | 第113-114页 |
| 表5-2-1 大鼠口服给药后尿液、粪便、尿液与粪便中Q808平均累积排泄量占给药剂量百分比(%)(以Q808计) | 第114页 |
| 表5-2-2 大鼠给药后胆汁中Q808平均累积排泄量占给药剂量百分比(%)(以Q808计) | 第114-115页 |
| 附图 | 第115-123页 |
| 图5-1-1 LC-MS/MS测定大鼠尿样中Q808 (Ⅰ)及地西泮(Ⅱ)的典型MRM色谱图 | 第115-116页 |
| 图5-1-2 LC-MS/MS测定大鼠粪样中Q808 (Ⅰ)及地西泮(Ⅱ)的典型MRM色谱图 | 第116-117页 |
| 图5-1-3 LC-MS/MS测定大鼠胆汁中Q808 (Ⅰ)及地西泮(Ⅱ)的典型MRM色谱图 | 第117-118页 |
| 图5-1-4 测定大鼠尿样中Q808典型工作曲线(val01:方法确证第一天;横坐标为待测物浓度,单位为ng/mL,纵坐标为待测物与内标峰面积比值) | 第118页 |
| 图5-1-5 测定大鼠粪样中Q808典型工作曲线(val01:方法确证第一天;横坐标为待测物浓度,单位为ng/mL,纵坐标为待测物与内标峰面积比值) | 第118-119页 |
| 图5-1-6 测定大鼠胆汁中Q808典型工作曲线(val01:方法确证第一天;横坐标为待测物浓度,单位为ng/mL,纵坐标为待测物与内标峰面积比值) | 第119-120页 |
| 图5-2-1 大鼠中剂量给药尿液中Q808累积排泄量占给药剂量百分率平均曲线(n=6) | 第120页 |
| 图5-2-2 大鼠中剂量给药粪便中Q808累计排泄量占给药剂量百分率平均曲线(=6) | 第120-121页 |
| 图5-2-3 大鼠中剂量给药尿液和粪便中Q808累计排泄量占给药剂量百分率平均曲线(n=6) | 第121页 |
| 图5-2-4 大鼠中剂量给药胆汁中Q808累计排泄量占给药剂量百分率平均曲线(n=6) | 第121-123页 |
| 第6章 Q808对大鼠肝微粒体CYP450酶的影响研究 | 第123-133页 |
| 6.1 大鼠肝微粒体的制备 | 第123-125页 |
| 6.1.1 药品及试剂 | 第123-124页 |
| 6.1.2 试验所需溶液配制 | 第124页 |
| 6.1.3 给药方案 | 第124-125页 |
| 6.1.4 肝微粒体的制备方法 | 第125页 |
| 6.2 Q808对大鼠肝微粒体蛋白浓度及CYP450含量的影响 | 第125-127页 |
| 6.2.1 大鼠肝微粒体蛋白浓度测定 | 第125-126页 |
| 6.2.2 CYP450含量的测定 | 第126页 |
| 6.2.3 测试结果及讨论 | 第126-127页 |
| 6.3 Q808对肝微粒体活性的影响 | 第127-131页 |
| 6.3.1 药品及试剂 | 第127页 |
| 6.3.2 溶液的配制 | 第127-128页 |
| 6.3.3 孵育体系 | 第128页 |
| 6.3.4 仪器与设备 | 第128-129页 |
| 6.3.5 生物样品的分析方法 | 第129-130页 |
| 6.3.6 试验结果及讨论 | 第130-131页 |
| 附表 | 第131-133页 |
| 表6-1 大鼠肝微粒体蛋白及CYP450含量平均值(mg/mL) | 第131-132页 |
| 表6-2 大鼠肝微粒体中给药组和空白对照组中CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19活性平均值(nmol/mgprotein/min) | 第132-133页 |
| 第7章 Q808对重组人代谢酶P450各亚型的体外抑制试验 | 第133-139页 |
| 7.1 试验方案与方法 | 第133-135页 |
| 7.1.1 药品及试剂 | 第133-134页 |
| 7.1.2 溶液的配制 | 第134页 |
| 7.1.3 孵育体系 | 第134-135页 |
| 7.1.4 仪器与设备 | 第135页 |
| 7.1.5 生物样品的分析方法 | 第135页 |
| 7.2 试验结果与结论 | 第135-137页 |
| 附表 | 第137-139页 |
| 表7-1 各浓度Q808人代谢酶亚型中CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19活性(nmol/nmol protein/min) | 第137-139页 |
| 第8章 方法建立的讨论 | 第139-141页 |
| 8.1 质谱方法的建立与优化 | 第139页 |
| 8.2 液相方法的建立与优化 | 第139-140页 |
| 8.3 内标的选择 | 第140页 |
| 8.4 不同基质内提取方法的选择 | 第140-141页 |
| 第9章 结论 | 第141-143页 |
| 参考文献 | 第143-149页 |
| 作者简介及科研成果 | 第149-151页 |
| 致谢 | 第151页 |
