| 缩略词表 | 第7-9页 |
| 摘要 | 第9-17页 |
| ABSTRACT | 第17-26页 |
| 第一部分 人源化乳腺癌耐药蛋白高表达BCRP-MDCK Ⅱ细胞模型的建立 | 第27-49页 |
| 1. 实验材料 | 第28-29页 |
| 2. 实验方法 | 第29-40页 |
| 3. 实验结果 | 第40-48页 |
| 3.1. BCRP表达质粒的酶切鉴定 | 第40-41页 |
| 3.2. G418筛选浓度的确定 | 第41页 |
| 3.3. 病毒包装细胞BCRP-HEK-293T的建立 | 第41-42页 |
| 3.4. BCRP-MDCKⅡ细胞模型的建立与鉴定 | 第42-48页 |
| 4. 讨论 | 第48-49页 |
| 第二部分 IMMH002(H002)临床前药代动力学研究 | 第49-273页 |
| 第一节 生物样品中H002及其代谢产物的LC-MS/MS测定方法的建立 | 第51-74页 |
| 一.大鼠生物样品中H002及其代谢产物的LC-MS/MS测定方法的建立 | 第51-64页 |
| 1. 实验材料 | 第51页 |
| 2. 实验方法 | 第51-54页 |
| 3. 实验结果 | 第54-64页 |
| 3.1. 方法专属性 | 第54-59页 |
| 3.2. 回归曲线和灵敏度 | 第59-61页 |
| 3.3. 精密度和准确度 | 第61页 |
| 3.4. 基质效应和回收率 | 第61-62页 |
| 3.5. 稳定性 | 第62-64页 |
| 3.6. 稀释稳定性 | 第64页 |
| 二.Beagle犬生物样品中H002及其代谢产物的LC-MS/MS测定方法的建立 | 第64-74页 |
| 1. 实验材料 | 第64-65页 |
| 2. 实验方法 | 第65-67页 |
| 3. 实验结果 | 第67-74页 |
| 3.1. 方法专属性考察 | 第67-68页 |
| 3.2. 线性范围和标准曲线 | 第68-69页 |
| 3.3. 精密度和准确度 | 第69-70页 |
| 3.4. 基质效应和回收率 | 第70-71页 |
| 3.5. 稳定性 | 第71-73页 |
| 3.6. 全血样品稀释稳定性 | 第73-74页 |
| 第二节 H002在大鼠体内的药代动力学研究 | 第74-112页 |
| 1. 实验材料 | 第74页 |
| 2. 实验方法 | 第74-76页 |
| 3. 实验结果 | 第76-109页 |
| 3.1. 大鼠口服H002的全血药代动力学 | 第76-91页 |
| 3.2. 大鼠静脉注射H002后的全血药代动力学 | 第91-95页 |
| 3.3. 大鼠口服H002后在主要脏器和组织中的分布 | 第95-105页 |
| 3.4. 大鼠口服H002后经粪便、尿液和胆汁的排泄 | 第105-109页 |
| 3.5. H002与大鼠、犬、猴及人血浆蛋白的结合 | 第109页 |
| 4. 讨论 | 第109-112页 |
| 第三节 H002在BEAGLE犬体内的药代动力学研究 | 第112-213页 |
| 1. 实验材料 | 第112页 |
| 2. 实验方法 | 第112-113页 |
| 3. 实验结果 | 第113-211页 |
| 3.1. Beagle犬口服H002的全血药代动力学 | 第113-163页 |
| 3.2. Beagle犬静脉注射H002后的全血药代动力学 | 第163-174页 |
| 3.3. Beagle犬多次口服H002后的药代动力学研究 | 第174-203页 |
| 3.4. Beagle犬口服H002后自粪便、尿液的排泄 | 第203-211页 |
| 4. 讨论 | 第211-213页 |
| 第四节 H002的生物转化研究 | 第213-258页 |
| 1. 实验材料 | 第213页 |
| 2. 实验方法 | 第213-216页 |
| 3. 实验结果 | 第216-256页 |
| 3.1. H002在体内外样品中的代谢产物鉴定 | 第216-232页 |
| 3.1.1. 大鼠全血、粪、尿、胆汁中代谢产物鉴定 | 第218-224页 |
| 3.1.2. 犬全血、粪、尿中代谢产物鉴定 | 第224-228页 |
| 3.1.3. 大鼠、犬、猴和人肝微粒体中代谢物鉴定 | 第228-232页 |
| 3.2. H002的体外稳定性研究 | 第232-234页 |
| 3.2.1. H002在人工胃肠液、肠道菌群、大鼠血浆中的稳定性 | 第232-233页 |
| 3.2.2. H002在大鼠、犬、猴、人肝微粒体中的代谢稳定性 | 第233页 |
| 3.2.3. H002在大鼠、犬、猴和人全血中的代谢稳定性 | 第233-234页 |
| 3.2.4. 小结 | 第234页 |
| 3.3. 磷酸化产物H002-P与羟化产物H002-M的体内生成场所鉴定 | 第234-235页 |
| 3.4. 参与H002-P生成的药物代谢酶鉴定 | 第235-241页 |
| 3.4.1. H002-P在红细胞中的生成 | 第235-237页 |
| 3.4.2. SPHK抑制剂对红细胞中H002-P生成的影响 | 第237-241页 |
| 3.4.3. 小结 | 第241页 |
| 3.5. 参与H002-M生成的药物代谢酶鉴定 | 第241-256页 |
| 3.5.1. H002在大鼠、犬、猴和人肝微粒体中的氧化代谢速率 | 第241-243页 |
| 3.5.2. 参与大鼠、犬、猴、人肝微粒体中H002-M和H002-M1生成的CYPs鉴定 | 第243-253页 |
| 3.5.3. 应用CYPs单抗鉴定人肝微粒体中参与H002代谢的CYPs | 第253页 |
| 3.5.4. 应用人源化重组酶鉴定参与H002-M,H002-M1生成的CYPs | 第253-255页 |
| 3.5.5. 小结 | 第255-256页 |
| 4. 讨论 | 第256-258页 |
| 第五节 H002及其代谢产物对药物代谢酶的抑制/诱导作用 | 第258-268页 |
| 1. 实验材料 | 第258页 |
| 2. 实验方法 | 第258-259页 |
| 3. 实验结果 | 第259-266页 |
| 3.1. H002对大鼠/犬/猴/人肝微粒体CYP450同功酶的体外抑制作用 | 第259-265页 |
| 3.2. H002多次口服给药后对大鼠肝脏药物代谢酶的影响 | 第265-266页 |
| 4. 讨论 | 第266-268页 |
| 第六节 H002在CACO-2和MDR1-MDCKⅡ细胞中的转运 | 第268-273页 |
| 1. 实验材料 | 第268页 |
| 2. 实验方法 | 第268-269页 |
| 3. 实验结果 | 第269-271页 |
| 3.1. H002经Caco-2和MDR1-MDCKⅡ细胞的转运 | 第269-270页 |
| 3.2. H002对P-gp的抑制 | 第270-271页 |
| 4. 讨论 | 第271-273页 |
| 结论 | 第273-274页 |
| 参考文献 | 第274-279页 |
| 综述 | 第279-294页 |
| 参考文献 | 第287-294页 |
| 附录 | 第294-295页 |
| 致谢 | 第295-296页 |
