| 摘要 | 第4-8页 |
| abstract | 第8-12页 |
| 第1章 引言 | 第16-39页 |
| 1.1 癌症与癌症治疗 | 第16-17页 |
| 1.2 抗体药物在肿瘤治疗中的应用与发展趋势 | 第17-21页 |
| 1.2.1 抗体及其分类 | 第17-18页 |
| 1.2.2 热门靶点与抗体 | 第18-20页 |
| 1.2.3 抗体类药物在今后的发展趋势 | 第20-21页 |
| 1.3 抗体糖工程技术 | 第21-29页 |
| 1.3.1 蛋白糖基化与糖型 | 第21-22页 |
| 1.3.2 糖基转移酶 | 第22-23页 |
| 1.3.3 糖苷内切酶与蛋白糖基化修饰 | 第23-25页 |
| 1.3.4 糖工程抗体 | 第25-29页 |
| 1.4 抗体药物偶联物 | 第29-34页 |
| 1.4.1 已上市ADC药物 | 第30-31页 |
| 1.4.2 抗体药物偶联物设计原则 | 第31-32页 |
| 1.4.3 定点抗体药物偶联物 | 第32-34页 |
| 1.5 细胞表面糖结构 | 第34-36页 |
| 1.5.1 细胞表面糖结构与疾病 | 第35页 |
| 1.5.2 细胞表面糖结构标记方法 | 第35-36页 |
| 1.6 课题整体设计与思路 | 第36-39页 |
| 1.6.1 寡糖底物与糖工程抗体快速制备方法建立 | 第36-37页 |
| 1.6.2 基于糖链的新型定点ADC的研究及其评价 | 第37-38页 |
| 1.6.3 基于ENGase的新型细胞糖链标记方法的探索 | 第38-39页 |
| 第2章 抗体糖工程技术的完善与新型糖工程抗体的设计和研发 | 第39-62页 |
| 2.1 研究内容和研究意义 | 第39页 |
| 2.2 唾液酸糖肽提取和纯化的工艺研究 | 第39-42页 |
| 2.3 寡糖噁唑啉底物制备方法的建立与改进 | 第42-44页 |
| 2.4 糖工程抗体的制备与“一锅法”糖工程技术的建立和优化 | 第44-49页 |
| 2.4.1 寡糖噁唑啉用于抗体糖基化改造 | 第44-46页 |
| 2.4.2 “一锅法”抗体糖基化改造的建立 | 第46-48页 |
| 2.4.3 “一锅法”糖工程技术中非酶反应的验证 | 第48-49页 |
| 2.5 实验材料和实验方法 | 第49-60页 |
| 2.5.1 实验材料与仪器 | 第49-50页 |
| 2.5.2 实验方法 | 第50-60页 |
| 2.6 本章小结 | 第60-62页 |
| 第3章 基于糖链的新型抗体药物偶联物的设计与研发 | 第62-112页 |
| 3.1 课题研究内容与意义 | 第62页 |
| 3.2 非天然寡糖链糖肽的设计与合成 | 第62-67页 |
| 3.2.1 非天然寡糖链糖肽的设计 | 第62-64页 |
| 3.2.2 非天然寡糖链糖肽的合成 | 第64-67页 |
| 3.3 非天然寡糖用于糖工程抗体制备的研究 | 第67-74页 |
| 3.3.1 非天然寡糖噁唑啉的制备 | 第67-69页 |
| 3.3.2 非天然糖工程抗体的制备 | 第69-74页 |
| 3.4 小分子药物连接子的设计与合成 | 第74-75页 |
| 3.5 基于非天然糖链ADC定点偶联技术的建立 | 第75-85页 |
| 3.5.1 阳性化合物T-DM1的制备 | 第75-76页 |
| 3.5.2 基于叠氮基赫赛汀的gsADC的设计与合成 | 第76-79页 |
| 3.5.3 基于醛基（唾液酸）赫赛汀的gsADC的设计与合成 | 第79-82页 |
| 3.5.4 基于半乳糖赫赛汀的gsADC的设计与合成 | 第82-85页 |
| 3.6 gsADC化合物细胞水平活性评价及构效关系研究 | 第85-88页 |
| 3.7 gsADC化合物动物水平活性评价 | 第88-89页 |
| 3.8 实验材料与方法 | 第89-111页 |
| 3.8.1 实验材料与实验仪器 | 第89-90页 |
| 3.8.2 实验方法 | 第90-111页 |
| 3.9 本章小结 | 第111-112页 |
| 第4章 细胞表面糖链编辑技术的建立与应用 | 第112-132页 |
| 4.1 课题研究内容与意义 | 第112页 |
| 4.2 糖苷内切酶家族及其底物特异性 | 第112-113页 |
| 4.3 Endo-F3用于细胞表面糖链标记方法的建立与优化 | 第113-123页 |
| 4.3.1 激光共聚焦显微镜成像验证细胞标记 | 第113-117页 |
| 4.3.2 流式细胞仪鉴定细胞标记效果 | 第117-118页 |
| 4.3.3 Western-blot鉴定酶催化细胞表面糖链标记 | 第118-120页 |
| 4.3.4 FRET技术在细胞糖链标记、编辑中的应用 | 第120-123页 |
| 4.4 Endo-M/A酶催化细胞表面糖链标记实验 | 第123-124页 |
| 4.5 实验材料与方法 | 第124-131页 |
| 4.5.1 实验材料与实验仪器 | 第124页 |
| 4.5.2 实验方法 | 第124-131页 |
| 4.6 本章小结 | 第131-132页 |
| 第5章 基于糖链的FRET荧光探针研究 | 第132-143页 |
| 5.1 课题研究内容与意义 | 第132页 |
| 5.2 基于糖链的FRET荧光探针的设计与合成 | 第132-135页 |
| 5.2.1 基于唾液酸糖肽的荧光探针设计 | 第133-134页 |
| 5.2.2 基于抗体糖基化的荧光探针设计 | 第134-135页 |
| 5.3 糖链探针在糖苷酶检测中的应用 | 第135-138页 |
| 5.3.1 基于唾液酸糖肽的荧光探针 | 第135-137页 |
| 5.3.2 基于抗体糖基化的荧光探针 | 第137-138页 |
| 5.4 新的设计思路及可开展的研究 | 第138-139页 |
| 5.5 实验材料与实验方法 | 第139-142页 |
| 5.5.1 实验材料与实验仪器 | 第139页 |
| 5.5.2 实验方法 | 第139-142页 |
| 5.6 本章总结 | 第142-143页 |
| 第6章 全文总结 | 第143-146页 |
| 参考文献 | 第146-156页 |
| 附录一 缩略词 | 第156-159页 |
| 附录二 代表化合物离子色谱图 | 第159-163页 |
| 附录三 代表性抗体的质谱数据图 | 第163-173页 |
| 附录四 小分子药物与连接子的合成路线 | 第173-178页 |
| 致谢 | 第178-180页 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 | 第180-181页 |
