| 摘要 | 第1-6页 |
| Abstract | 第6-11页 |
| 1 绪论 | 第11-39页 |
| ·肿瘤治疗：从细胞毒剂时代的瓶颈到分子靶向时代的突破 | 第11-17页 |
| ·细胞毒剂类抗癌药 | 第12-13页 |
| ·分子靶向类抗癌药 | 第13-17页 |
| ·Bcl-2家族PPI—分子靶向抗癌药的理想靶点 | 第17-22页 |
| ·基于Bcl-2家族PPI网络的抗肿瘤药理学研究 | 第22-34页 |
| ·肿瘤是分子网络疾病 | 第22-26页 |
| ·Bcl-2家族PPI网络的结构和功能 | 第26-31页 |
| ·Bcl-2家族PPI抑制剂的研发现状 | 第31-34页 |
| ·小分子PPI抑制剂的药物研究方法 | 第34-37页 |
| ·基于FP、ITC和NMR的结构研究 | 第34-35页 |
| ·基于细胞模型和动物模型的功能研究 | 第35-36页 |
| ·基于片段的药物分子设计 | 第36-37页 |
| ·本研究工作的指导思想和主要目标 | 第37-39页 |
| 2. 在非DNA靶向小分子中发现Bcl-2/Mcl-1双抑制剂S1 | 第39-52页 |
| ·引言 | 第39-40页 |
| ·实验部分 | 第40-44页 |
| ·实验试剂与设备 | 第40-41页 |
| ·实验方法 | 第41-44页 |
| ·结果与讨论 | 第44-51页 |
| ·从非DNA靶向化合物中发现的凋亡诱导剂S1 | 第44-46页 |
| ·S1诱导内源细胞凋亡 | 第46-47页 |
| ·S1直接结合Bcl-2和Mcl-1蛋白 | 第47-51页 |
| ·本章小结 | 第51-52页 |
| 3. 高特异BH3模拟物S1的分子药理学机制研究 | 第52-74页 |
| ·引言 | 第52-53页 |
| ·实验部分 | 第53-57页 |
| ·实验试剂与设备 | 第53-54页 |
| ·实验方法 | 第54-57页 |
| ·结果与讨论 | 第57-72页 |
| ·体外定量研究证明S1是Bcl-1/Mcl-1双靶向BH3模拟物 | 第57-59页 |
| ·细胞实验证明S1是Bcl-2/Mcl-1双靶向BH3模拟物 | 第59-61页 |
| ·S1通过BH3模拟功能诱导细胞凋亡 | 第61-62页 |
| ·S1通过BH3模拟功能激活胞浆中的Bax | 第62-65页 |
| ·S1是高特异的BH3模拟物 | 第65-68页 |
| ·S1在体内发挥基于BH3模拟功能的抗肿瘤作用 | 第68-70页 |
| ·S1作为高特异性BH3模拟物的结构基础 | 第70-72页 |
| ·本章小结 | 第72-74页 |
| 4. 以S1为工具的Bcl-2家族“药-靶”网络研究 | 第74-92页 |
| ·引言 | 第74-75页 |
| ·实验部分 | 第75-76页 |
| ·实验试剂与设备 | 第75页 |
| ·实验方法 | 第75-76页 |
| ·结果与讨论 | 第76-90页 |
| ·S1揭示受Mcl-1蛋白动态变化调控的细胞凋亡 | 第76-79页 |
| ·S1揭示细胞内Mcl-1动态变化的分子机制 | 第79-85页 |
| ·S1揭示体内Mcl-1动态变化的分子机制 | 第85-87页 |
| ·S1有效干扰Bcl-2家族网络的分子标志物 | 第87-90页 |
| ·本章小结 | 第90-92页 |
| 5. 以S1为工具的Mcl-1蛋白BH3沟槽结构特征的研究 | 第92-104页 |
| ·引言 | 第92-94页 |
| ·实验部分 | 第94-95页 |
| ·实验试剂与设备 | 第94页 |
| ·实验方法 | 第94-95页 |
| ·结果与讨论 | 第95-103页 |
| ·通过S1分子拆分研究Mcl-1 BH3沟槽的hot spot | 第95-101页 |
| ·通过片段生长研究Mcl-1 BH3沟槽的结构特征 | 第101-103页 |
| ·本章小结 | 第103-104页 |
| 结论 | 第104-106页 |
| 参考文献 | 第106-116页 |
| 攻读博士学位期间发表学术论文情况 | 第116-118页 |
| 创新点摘要 | 第118-119页 |
| 致谢 | 第119-120页 |
| 作者简介 | 第120-121页 |
