| 摘要 | 第1-19页 |
| ABSTRACTS | 第19-24页 |
| 符号说明 | 第24-26页 |
| 第一章 前言 | 第26-51页 |
| 1 金属蛋白酶/氨肽酶N | 第27-28页 |
| 2 氨肽酶N的结构和组织分布 | 第28-29页 |
| 3 氨肽酶N的生物学功能 | 第29-35页 |
| ·氨肽酶N与肿瘤转移与血管生成 | 第30-33页 |
| ·氨肽酶N与信号转导 | 第33页 |
| ·氨肽酶N与免疫调节及病毒感染 | 第33-35页 |
| ·氨肽酶N的其他功能 | 第35页 |
| 4 氨肽酶N抑制剂研究进展 | 第35-45页 |
| ·天然来源的氨肽酶N抑制剂 | 第36-39页 |
| ·Bestatin | 第36-37页 |
| ·Probestin,Lapstatin,Phebestin和Amastatin | 第37-38页 |
| ·Actinonin,Psammaplin A和AHPA-Val | 第38-39页 |
| ·合成类氨肽酶N抑制剂 | 第39-45页 |
| ·AHPA衍生物 | 第40页 |
| ·α-氨基磷酸类 | 第40-41页 |
| ·α-氨基醛类 | 第41页 |
| ·异羟肟酸类APN抑制剂 | 第41-42页 |
| ·巯基或巯基衍生物类APN抑制剂 | 第42-43页 |
| ·黄酮衍生物类APN抑制剂 | 第43-44页 |
| ·氨基萘满酮类APN抑制剂 | 第44页 |
| ·异丝氨酸衍生物类APN抑制剂 | 第44-45页 |
| 参考文献 | 第45-51页 |
| 第二章 目标化合物的合理设计与合成 | 第51-99页 |
| 第一节 目标化合物的合理设计 | 第52-61页 |
| 1 类肽的基本概念和设计策略 | 第52-53页 |
| 2 基于受体的APN抑制剂设计 | 第53-55页 |
| 3 本实验室前期工作基础 | 第55-56页 |
| 4 小分子类肽APN抑制剂的设计 | 第56-59页 |
| 5 目标化合物的逆合成分析 | 第59-61页 |
| 第二节 目标化合物的合成 | 第61-97页 |
| 1 合成路线 | 第61-63页 |
| ·系列1的合成路线 | 第61-62页 |
| ·系列2的合成路线 | 第62页 |
| ·系列3的合成路线 | 第62-63页 |
| 2 化合物结构 | 第63-67页 |
| 3 目标产物的具体合成步骤和结构光谱数据 | 第67-92页 |
| ·目标产物的合成通法 | 第67-68页 |
| ·目标产物1-1～1-21、2-1、2-2、3-12、3-20、3-21的合成通法 | 第67-68页 |
| ·从氨基酸甲酯盐酸盐制备相应的异氰酸酯 | 第67页 |
| ·目标产物1-1～1-21、2-1、2-2、3-12、3-20、3-21的制备 | 第67-68页 |
| ·目标产物1-22～1-24、3-1～3-11、3-13～3-19、3-22～3-56的合成通法 | 第68页 |
| ·从胺制备相应的异氰酸酯 | 第68页 |
| ·目标产物1-22～1-24、3-1～3-11、3-13～3-19、3-22～3-56的制备 | 第68页 |
| ·目标产物的结构光谱数据 | 第68-92页 |
| 4 实验讨论 | 第92-97页 |
| ·合成路线讨论 | 第92-93页 |
| ·实验过程讨论 | 第93-94页 |
| ·由胺制备异氰酸酯的反应条件 | 第93-94页 |
| ·原料胺的结构对反应转化率的影响 | 第94页 |
| ·典型目标化合物图谱解析 | 第94-97页 |
| 参考文献 | 第97-99页 |
| 第三章 目标化合物的活性评价、机制研究和体内药效学研究 | 第99-145页 |
| 第一节 脲基类肽APN抑制剂的体外抑酶实验 | 第99-111页 |
| 1 脲基类肽APN抑制剂的活性评价 | 第99-107页 |
| ·实验原理 | 第99页 |
| ·材料和方法 | 第99-100页 |
| ·实验结果 | 第100-107页 |
| 2 部分脲基类肽APN抑制剂对人肿瘤细胞表面APN的抑酶活性测试 | 第107-111页 |
| ·实验原理 | 第108页 |
| ·材料和方法 | 第108-109页 |
| ·实验结果 | 第109-111页 |
| 第二节 脲基小分子类肽氨肽酶N抑制剂的体外机制研究 | 第111-133页 |
| 1 脲基类肽APN抑制剂对ES-2细胞的体外抗侵袭作用 | 第111-124页 |
| ·脲基类肽APN抑制剂对ES-2细胞体外生存能力的影响 | 第111-114页 |
| ·实验原理 | 第111-112页 |
| ·材料和方法 | 第112页 |
| ·实验结果 | 第112-114页 |
| ·脲基类肽APN抑制剂对ES-2细胞迁移能力的影响 | 第114-117页 |
| ·实验原理 | 第114页 |
| ·材料和方法 | 第114-115页 |
| ·实验结果 | 第115-117页 |
| ·脲基类肽APN抑制剂对MMP-2活性的影响 | 第117-120页 |
| ·实验原理 | 第118页 |
| ·材料和方法 | 第118-119页 |
| ·实验结果 | 第119-120页 |
| ·脲基类肽APN抑制剂对ES-2细胞侵袭能力的抑制作用 | 第120-124页 |
| ·实验原理 | 第120-121页 |
| ·材料和方法 | 第121页 |
| ·实验结果 | 第121-124页 |
| 2 脲基类肽APN抑制剂的体外抗血管生成作用 | 第124-131页 |
| ·脲基类肽APN抑制剂对大鼠主动脉环微血管生成的抑制作用 | 第125-128页 |
| ·实验原理 | 第125页 |
| ·材料和方法 | 第125-126页 |
| ·实验结果 | 第126-128页 |
| ·脲基类肽APN抑制剂对人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)成管腔的抑制作用 | 第128-131页 |
| ·实验原理 | 第128页 |
| ·材料和方法 | 第128-129页 |
| ·实验结果 | 第129-131页 |
| 3 统计学分析 | 第131-132页 |
| 4 总结与讨论 | 第132-133页 |
| 第三节 脲基小分子类肽氨肽酶N抑制剂的体内药效学研究 | 第133-144页 |
| 1 预实验 | 第133-137页 |
| ·脲基小分子类肽对B16BL6细胞表面APN的抑酶活性测试 | 第133-135页 |
| ·实验原理 | 第133-134页 |
| ·材料与方法 | 第134页 |
| ·实验结果 | 第134-135页 |
| ·脲基小分子类肽对B16BL6细胞生存能力的影响 | 第135-137页 |
| ·实验原理 | 第135-136页 |
| ·材料与方法 | 第136页 |
| ·实验结果 | 第136-137页 |
| 2 B16BL6小鼠黑色素瘤人工肺转移实验 | 第137-139页 |
| ·实验原理 | 第137-138页 |
| ·材料与方法 | 第138页 |
| ·实验结果 | 第138-139页 |
| 3 B16BL6小鼠黑色素瘤诱导血管生成实验 | 第139-142页 |
| ·实验原理 | 第140页 |
| ·材料与方法 | 第140-141页 |
| ·实验结果 | 第141-142页 |
| 4 统计学分析 | 第142页 |
| 5 总结与讨论 | 第142-144页 |
| 参考文献 | 第144-145页 |
| 第四章 目标化合物的构效关系研究 | 第145-154页 |
| 1 脲基小分子类肽APN抑制剂的虚拟对接研究 | 第145-146页 |
| ·材料与方法 | 第145-146页 |
| ·对接条件的确定 | 第146页 |
| 2 APN抑制剂1-18的分子对接研究 | 第146-148页 |
| 3 APN抑制剂3-11的分子对接研究 | 第148-150页 |
| 4 APN抑制剂3-45的分子对接研究 | 第150-151页 |
| 5 总结与讨论 | 第151-153页 |
| 参考文献 | 第153-154页 |
| 第五章 总结与展望 | 第154-160页 |
| 1 总结 | 第154-157页 |
| ·目标化合物的设计与合成 | 第154-155页 |
| ·目标化合物的活性评价 | 第155-157页 |
| ·目标化合物的构效关系研究 | 第157页 |
| 2 展望 | 第157-160页 |
| 致谢 | 第160-161页 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 | 第161-163页 |
| 附录 | 第163-300页 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 | 第300页 |
