| 摘要 | 第3-5页 |
| Abstract | 第5-7页 |
| 第1章 绪论 | 第10-29页 |
| 1.1 非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向药物 | 第10-16页 |
| 1.2 热休克蛋白70 (HSP70)及其功能研究进展 | 第16-23页 |
| 1.3 碱基切除修复(BER) | 第23-27页 |
| 1.4 课题设想 | 第27-29页 |
| 第2章 EGFR-TKI处理导致对其敏感的NSCLC细胞内HSP70蛋白减少和BER的反应效率下降 | 第29-44页 |
| 2.1 实验材料与方法 | 第29-32页 |
| 2.2 实验结果 | 第32-41页 |
| 2.2.1 三种NSCLC细胞系的稳定培养及突变类型鉴定 | 第32-34页 |
| 2.2.2 低剂量厄洛替尼持续处理能诱导EGFR产生T790M抗性突变 | 第34-36页 |
| 2.2.3 低剂量EGFR-TKI处理降低了细胞内BER的反应效率,并且导致HSP70蛋白减少 | 第36-38页 |
| 2.2.4 低剂量EGFR-TKI处理导致EGFR-TKI敏感型NSCLC细胞中HSP70蛋白减少,而EGFR-TKI不敏感的细胞中HSP70不变 | 第38-41页 |
| 2.3 讨论与分析 | 第41-44页 |
| 第3章 HSP70通过促进BER途径降低基因突变率 | 第44-67页 |
| 3.1 实验材料与方法 | 第44-49页 |
| 3.2 实验结果 | 第49-63页 |
| 3.2.1 过表达HSP70能减少由EGFR-TKI与H202处理引起的DNA损伤 | 第49-52页 |
| 3.2.2 稳定过表达HSP70能降低由EGFR-TKI诱导增加的基因突变率 | 第52-54页 |
| 3.2.3 稳定过表达HSP70能延缓由厄洛替尼处理诱导出现的EGFRT790M抗性突变 | 第54-57页 |
| 3.2.4 HSP70蛋白可以促进BER修复效率 | 第57-58页 |
| 3.2.5 HSP70可以与BER途径的关键修复酶FEN1直接结合 | 第58-60页 |
| 3.2.6 HSP70促进了FEN1的酶活 | 第60-62页 |
| 3.2.7 HSP70能提高Polβ的聚合酶保真性 | 第62-63页 |
| 3.3 讨论与分析 | 第63-67页 |
| 第4章 EGFR-TKI处理导致HSP70蛋白减少的机制 | 第67-80页 |
| 4.1 实验材料与方法 | 第67-70页 |
| 4.2 实验结果 | 第70-77页 |
| 4.2.1 抑制EGFR和ERK信号通路导致HCC827细胞中HSP70蛋白减少 | 第70-71页 |
| 4.2.2 EGFR-TKI处理引发HSP70蛋白降解 | 第71-72页 |
| 4.2.3 厄洛替尼处理导致HSP70蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解 | 第72-75页 |
| 4.2.4 厄洛替尼处理改变了HSP70第41位酪氨酸(Y41)的磷酸化 | 第75页 |
| 4.2.5 HSP70 Y41的磷酸化影响HSP70的蛋白稳定性 | 第75-77页 |
| 4.2.6 HSP70相互作用蛋白的研究 | 第77页 |
| 4.3 讨论与分析 | 第77-80页 |
| 第5章 总结与展望 | 第80-83页 |
| 附录 | 第83-94页 |
| 附录A 英文缩略词表 | 第83-85页 |
| 附录B 部分实验技术具体流程 | 第85-88页 |
| 附录C 实验所用主要溶液配制 | 第88-93页 |
| 附录D 主要仪器设备 | 第93-94页 |
| 参考文献 | 第94-111页 |
| 在读期间发表的学术论文及研究成果 | 第111-112页 |
| 致谢 | 第112-113页 |
