| 摘要 | 第4-7页 |
| Abstract | 第7-10页 |
| 1 引言 | 第16-40页 |
| 1.1 钙激活氯离子通道(calcium-activated chloride channels,CaCCs)简介 | 第16页 |
| 1.2 CaCCs的发现 | 第16-18页 |
| 1.2.1 钙激活氯离子通道家族(CLCA) | 第17页 |
| 1.2.2 斑萎蛋白(Bestrophins) | 第17-18页 |
| 1.2.3 跨膜蛋白16A | 第18页 |
| 1.3 TMEM16A/CaCCs的表达 | 第18-20页 |
| 1.4 CaCCs的生理功能 | 第20-25页 |
| 1.4.1 上皮液体转运 | 第20-22页 |
| 1.4.1.1 气道上皮 | 第20-21页 |
| 1.4.1.2 肠道上皮 | 第21-22页 |
| 1.4.2 肠动力调控 | 第22-23页 |
| 1.4.3 平滑肌收缩 | 第23-24页 |
| 1.4.4 神经兴奋和伤害感受 | 第24-25页 |
| 1.5 CaCCs与肠道疾病 | 第25-38页 |
| 1.5.1 便秘 | 第32-34页 |
| 1.5.2 腹泻 | 第34-38页 |
| 1.6 TMEM16A/CaCCs调节剂的研究进展 | 第38-39页 |
| 1.7 本研究的目的和意义 | 第39-40页 |
| 2 材料与方法 | 第40-48页 |
| 2.1 实验材料 | 第40-42页 |
| 2.1.1 实验仪器 | 第40页 |
| 2.1.2 实验药品 | 第40-41页 |
| 2.1.3 细胞与病毒 | 第41页 |
| 2.1.4 动物 | 第41-42页 |
| 2.2 实验方法 | 第42-48页 |
| 2.2.1 试液配方 | 第42-44页 |
| 2.2.2 TMEM16A氯离子通道抑制剂的荧光测定 | 第44页 |
| 2.2.3 CFTR氯离子通道激活剂的荧光测定 | 第44-45页 |
| 2.2.4 短路电流测定 | 第45-46页 |
| 2.2.5 细胞内Ca~(2+)浓度测定 | 第46页 |
| 2.2.6 小鼠胃肠道蠕动实验 | 第46-47页 |
| 2.2.7 轮状病毒感染所致腹泻的新生小鼠模型 | 第47页 |
| 2.2.8 新生小鼠粪便含水量测定 | 第47页 |
| 2.2.9 组织切片 | 第47页 |
| 2.2.10 数据与统计分析 | 第47-48页 |
| 3 实验结果与讨论 | 第48-79页 |
| 3.1 本实验室前期发现的氯离子通道调节剂 | 第48-49页 |
| 3.2 TMEM16A氯离子通道抑制剂的发现 | 第49-50页 |
| 3.3 TMEM16A氯离子通道抑制剂的细胞短路电流测定 | 第50-52页 |
| 3.4 TMEM16A氯离子通道抑制剂的选择性分析 | 第52-63页 |
| 3.4.1 Kobusin与松树酯醇二甲醚对HT-29细胞CaCC_(GI)氯离子通道的激活作用 | 第52-53页 |
| 3.4.2 Kobusin与松树酯醇二甲醚对CaCC_(GI)氯离子通道激活的作用方式分析 | 第53-56页 |
| 3.4.3 左旋紫草素对CaCC_(GI)氯离子通道的抑制作用 | 第56页 |
| 3.4.4 左旋紫草素对CaCCs氯离子通道的阻断作用 | 第56-57页 |
| 3.4.5 左旋紫草素对HT-29细胞内Ca~(2+)浓度的影响 | 第57-58页 |
| 3.4.6 Kobusin与松树酯醇二甲醚对CFTR氯离子通道的激活作用 | 第58-59页 |
| 3.4.7 Kobusin与松树酯醇二甲醚激活CFTR氯离子通道的FSK依赖分析 | 第59-60页 |
| 3.4.8 Kobusin与松树酯醇二甲醚激活CFTR氯离子通道与IBMX的相加作用分析 | 第60-61页 |
| 3.4.9 Kobusin与松树酯醇二甲醚激活CFTR氯离子通道与Gen的协同作用分析 | 第61页 |
| 3.4.10 Kobusin与松树酯醇二甲醚激活CFTR氯离子通道的时间动力学与可逆性分析 | 第61-62页 |
| 3.4.11 Kobusin与松树酯醇二甲醚激活HT-29结肠癌细胞CFTR氯离子通道的作用方式分析 | 第62-63页 |
| 3.5 TMEM16A氯离子通道抑制剂对小鼠结肠粘膜上皮Cl~-转运的活性分析 | 第63-68页 |
| 3.5.1 Kobusin与松树酯醇二甲醚对小鼠结肠粘膜上皮CFTR与CaCC_(GI)氯离子通道的激活作用 | 第63-64页 |
| 3.5.2 左旋紫草素对小鼠结肠粘膜上皮CaCCs氯离子通道的抑制作用 | 第64-65页 |
| 3.5.3 左旋紫草素对小鼠结肠粘膜上皮CFTR氯离子通道的作用 | 第65-67页 |
| 3.5.4 左旋紫草素对小鼠结肠粘膜上皮Na~+/K~+-ATPase的作用 | 第67-68页 |
| 3.6 TMEM16A氯离子通道抑制剂体内活性分析 | 第68-73页 |
| 3.6.1 Kobusin、松树酯醇二甲醚和左旋紫草素对小鼠胃肠蠕动的影响 | 第68-69页 |
| 3.6.2 左旋紫草素对轮状病毒所致新生小鼠分泌型腹泻的抑制作用 | 第69-72页 |
| 3.6.3 左旋紫草素不影响轮状病毒所致分泌型腹泻的新生小鼠回肠的病毒感染 | 第72-73页 |
| 3.7 讨论 | 第73-79页 |
| 3.7.1 木脂素类化合物与萘醌类化合物的新活性——氯离子通道调节剂 | 第73-74页 |
| 3.7.2 左旋紫草素可能成为轮状病毒引起的分泌型腹泻的潜在治疗药物 | 第74-76页 |
| 3.7.3 TMEM16A与CaCC_(GI)为分子特性不同的CaCCs氯离子通道 | 第76-77页 |
| 3.7.4 TMEM16A在肠动力调节中发挥重要作用 | 第77-79页 |
| 4 结论与主要创新点 | 第79-80页 |
| 参考文献 | 第80-108页 |
| 攻读博士学位期间发表学术论文情况 | 第108-109页 |
| 致谢 | 第109页 |
