| 中文摘要 | 第1-15页 |
| Abstract | 第15-17页 |
| 前言 | 第17-30页 |
| 一 盐酸拓扑替康研究现状 | 第17-22页 |
| 二 脂质体研究概述 | 第22页 |
| 三 硫酸铵梯度法概述 | 第22-25页 |
| 四 壳聚糖修饰脂质体概述 | 第25-26页 |
| 五 脂质体冷冻干燥概述 | 第26-28页 |
| 六 立题依据和主要研究内容 | 第28-30页 |
| 第一章 盐酸拓扑替康处方前研究及相关分析方法的建立 | 第30-39页 |
| 一 材料与仪器 | 第30页 |
| 二 方法与结果 | 第30-37页 |
| 1 盐酸拓扑替康高效液相色谱分析方法的建立 | 第30-32页 |
| ·检测波长选择 | 第31页 |
| ·色谱条件 | 第31页 |
| ·系统适用性实验 | 第31页 |
| ·标准曲线绘制 | 第31-32页 |
| ·精密度试验 | 第32页 |
| ·回收率实验 | 第32页 |
| 2 超滤-HPLC法测定脂质体包封率 | 第32-35页 |
| ·专属性试验 | 第32-33页 |
| ·精密度试验 | 第33页 |
| ·加样回收率 | 第33页 |
| ·游离药物回收率 | 第33-34页 |
| ·超滤加样回收率 | 第34页 |
| ·超滤膜对空白脂质体透过能力的考查 | 第34页 |
| ·超滤时间的影响 | 第34-35页 |
| ·包封率测定 | 第35页 |
| 3 油水分配系数(LogP)的测定 | 第35-36页 |
| ·水饱和正辛醇和正辛醇饱和水的制备 | 第35页 |
| ·不同pH下盐酸拓扑替康油水分配系数的测定 | 第35-36页 |
| 4 释放度测定方法的建立 | 第36-37页 |
| ·释放装置的制作 | 第36页 |
| ·释放度测定方法 | 第36-37页 |
| 三 讨论 | 第37-38页 |
| 1 药物的处方前研究 | 第37-38页 |
| ·药物的溶解度 | 第37页 |
| ·药物的pKa | 第37页 |
| ·药物的油水分配系数 | 第37-38页 |
| 2 包封率测定 | 第38页 |
| 3 分析方法 | 第38页 |
| 四 本章小结 | 第38-39页 |
| 第二章 盐酸拓扑替康脂质体的制备及相关理化性质考察 | 第39-55页 |
| 一 材料与仪器 | 第39页 |
| 二 脂质体制备方法与结果 | 第39-46页 |
| 1 制备方法的选择 | 第39-40页 |
| ·薄膜分散法 | 第40页 |
| ·乙醇注入法 | 第40页 |
| ·反相蒸发法 | 第40页 |
| ·硫酸铵梯度法 | 第40页 |
| 2 影响包封率单因素考察 | 第40-43页 |
| ·磷脂浓度 | 第40-41页 |
| ·磷脂和胆固醇比例 | 第41页 |
| ·硫酸铵浓度 | 第41页 |
| ·孵化温度 | 第41-42页 |
| ·孵化时间 | 第42页 |
| ·空白脂质体粒径 | 第42-43页 |
| ·抗氧剂V_E的加入 | 第43页 |
| 3 正交设计优化处方 | 第43-45页 |
| 4 盐酸拓扑替康脂质体的制备 | 第45-46页 |
| ·乙醇注入法制备空白脂质体 | 第45-46页 |
| ·挤出法匀化粒径及跨膜pH梯度的建立 | 第46页 |
| ·载药 | 第46页 |
| 三 脂质体相关理化性质考察 | 第46-50页 |
| 1 外观形态 | 第46页 |
| 2 粒径及分布 | 第46-48页 |
| 3 Zeta电位的测定 | 第48-49页 |
| 4 pH值的测定 | 第49页 |
| 5 包封率的测定 | 第49-50页 |
| 四 讨论 | 第50-53页 |
| 1 制备方法的选择 | 第50页 |
| 2 粒径减小方法的选择 | 第50页 |
| 3 灭菌方法的选择 | 第50页 |
| 4 单因素考察试验中各因素对最终脂质体包封率的影响 | 第50-52页 |
| ·膜材中胆固醇的加入 | 第50-51页 |
| ·磷脂浓度对脂质体包封率的影响 | 第51页 |
| ·硫酸铵浓度对脂质体包封率的影响 | 第51页 |
| ·孵化温度和孵化时间 | 第51-52页 |
| ·空白脂质体粒径 | 第52页 |
| 5 进行单因素考察 | 第52页 |
| 6 正交设计结果 | 第52页 |
| 7 磷脂氧化 | 第52-53页 |
| 8 脂质体外观观察 | 第53页 |
| 9 脂质体的粒径大小和分布均匀程度 | 第53页 |
| 10 Zeta电位 | 第53页 |
| 五本章小结 | 第53-55页 |
| 第三章 壳聚糖修饰盐酸拓扑替康脂质体的制备及相关理化性质考察 | 第55-65页 |
| 一 材料与仪器 | 第55页 |
| 二 壳聚糖修饰脂质体制备方法与结果 | 第55-58页 |
| 1 壳聚糖修饰盐酸拓扑替康脂质体的制备参数优化 | 第55-58页 |
| ·加入顺序的确定 | 第55-56页 |
| ·磷脂浓度的初步确定 | 第56页 |
| ·壳聚糖浓度的初步确定 | 第56页 |
| ·壳聚糖溶液和脂质体的体积比的确定 | 第56-57页 |
| ·壳聚糖浓度的再次确定 | 第57页 |
| ·壳聚糖浓度的最终确定 | 第57-58页 |
| 2 盐酸拓扑替康脂质体的制备过程 | 第58页 |
| ·盐酸拓扑替康脂质体的制备 | 第58页 |
| ·壳聚糖修饰 | 第58页 |
| 三 壳聚糖修饰脂质体相关理化性质考察 | 第58-62页 |
| 1 外观形态 | 第58-59页 |
| 2 粒径及分布 | 第59-61页 |
| 3 Zeta电位的测定 | 第61页 |
| 4 沉降体积的测定 | 第61-62页 |
| 5 壳聚糖修饰效率的测定 | 第62页 |
| 6 普通与壳聚糖修饰脂质体在稀盐酸中的药物释放速率 | 第62页 |
| 四 讨论 | 第62-64页 |
| 1 粒径和zeta电位 | 第62-63页 |
| 2 沉降体积 | 第63页 |
| 3 壳聚糖修饰脂质体在不同释放介质中药物的释放速率 | 第63-64页 |
| 五 本章小结 | 第64-65页 |
| 第四章 盐酸拓扑替康冻干前体脂质体的制备及相关理化性质初步考察 | 第65-76页 |
| 一 材料与仪器 | 第65-66页 |
| 二 脂质体制备方法与结果 | 第66-69页 |
| 1 样品的制备步骤 | 第66页 |
| ·乙醇注入法制备空白脂质体 | 第66页 |
| ·挤出法匀化粒径及跨膜pH梯度的建立 | 第66页 |
| ·载药 | 第66页 |
| ·冻干 | 第66页 |
| 2 单因素考察 | 第66-67页 |
| ·一元保护剂 | 第66页 |
| ·二元保护剂 | 第66-67页 |
| ·冻干保护剂种类的选择 | 第66-67页 |
| ·冻干保护剂浓度的选择 | 第67页 |
| ·冻干支持剂用量的选择 | 第67页 |
| 3 正交试验优化处方 | 第67-69页 |
| 三 脂质体相关理化性质考察 | 第69-73页 |
| 1 外观形态 | 第69-70页 |
| 2 粒径及分布 | 第70-72页 |
| 3 Zeta电位的测定 | 第72-73页 |
| 4 重组前体脂质体包封率的测定 | 第73页 |
| 四 讨论 | 第73-75页 |
| 1 冻干保护剂的选择 | 第73-74页 |
| 2 冻干保护剂加入方式和支持剂的加入 | 第74页 |
| 3 磷脂混合物中残留有机溶剂的鉴定 | 第74页 |
| 4 制剂的保存 | 第74页 |
| 5 冻干曲线 | 第74-75页 |
| 五 本章小结 | 第75-76页 |
| 第五章 冻干前体脂质体的稳定性及相关性质进一步考察 | 第76-88页 |
| 一 材料与仪器 | 第76-77页 |
| 二 冻干前体脂质体制剂的稳定性考察 | 第77-81页 |
| 1 稳定性的评价指标 | 第77-78页 |
| ·盐酸拓扑替康含量 | 第77页 |
| ·磷脂的化学稳定性 | 第77-78页 |
| ·丙二醛法测定磷脂过氧化值 | 第77-78页 |
| ·pH值 | 第78页 |
| ·包封率 | 第78页 |
| ·外观色泽 | 第78页 |
| 2 冻干前体脂质体的影响因素试验 | 第78-80页 |
| 3 冻干前体脂质体的稳定性 | 第80-81页 |
| ·加速试验 | 第80页 |
| ·长期试验 | 第80-81页 |
| 三 冻干前体脂质体性质进一步考察 | 第81-85页 |
| 1 重组冻干前体脂质体与未冻干脂质体体外释放性质比较 | 第81-82页 |
| 2 制剂的最终包装及给药方式的确定 | 第82-83页 |
| ·滤头过滤对脂质体包封率的影响 | 第82页 |
| ·最终给药方式下脂质体混悬液的稳定性 | 第82-83页 |
| ·制剂的最终包装及给药方式的确定 | 第83页 |
| 3 制剂的生物学安全性考察 | 第83-85页 |
| ·家兔给药剂量的计算 | 第83页 |
| ·溶血性试验 | 第83-85页 |
| ·刺激性试验 | 第85页 |
| ·眼部刺激性试验 | 第85页 |
| ·耳部刺激性试验 | 第85页 |
| ·热原检查 | 第85页 |
| 四 讨论 | 第85-87页 |
| 1 制剂放大生产的初步设想 | 第86页 |
| ·Doxil生产流程 | 第86页 |
| ·盐酸拓扑替康冻干前体脂质体生产流程 | 第86页 |
| 2 制剂的体外释放 | 第86页 |
| 3 制剂稳定性实验 | 第86-87页 |
| 五 本章小结 | 第87-88页 |
| 全文结论 | 第88-90页 |
| 参考文献 | 第90-98页 |
| 发表文章 | 第98-99页 |
| 致谢 | 第99页 |
