| 致谢 | 第4-5页 |
| 摘要 | 第5-7页 |
| ABSTRACT | 第7-8页 |
| 缩写、符号清单、术语 | 第9-13页 |
| 1 绪论 | 第13-44页 |
| 1.1 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 | 第14-31页 |
| 1.1.1 EGFR酪氨酸激酶 | 第14-17页 |
| 1.1.2 EGFR酪氨酸激酶的活化机制和信号转导通路 | 第17-20页 |
| 1.1.3 以EGFR家族成员为靶点的抗肿瘤药物 | 第20-29页 |
| 1.1.4 EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制 | 第29-31页 |
| 1.2 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂及其研究进展 | 第31-38页 |
| 1.2.1 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)及其在肿瘤中的表达和作用 | 第32-35页 |
| 1.2.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)分类、结构及研究进展 | 第35-38页 |
| 1.3 EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制剂的研究进展 | 第38-44页 |
| 1.3.1 HDAC抑制剂在克服EGFR抑制剂耐药问题研究中的应用 | 第38-40页 |
| 1.3.2 EGFR/ HER2/ HDAC多靶点抑制剂的研究进展 | 第40-44页 |
| 2 基于EGFR/ HDAC双靶点的嘧啶羟肟酸类化合物设计、合成及活性筛选 | 第44-81页 |
| 2.1 嘧啶类EGFR酪氨酸激酶抑制剂 | 第44-46页 |
| 2.2 HDAC抑制剂的药效团模型 | 第46-47页 |
| 2.3 基于EGFR/ HDAC靶点的嘧啶羟肟酸类化合物的设计思路 | 第47-51页 |
| 2.4 基于EGFR/HDAC双靶点的嘧啶羟肟酸类衍生物的合成 | 第51-64页 |
| 2.4.1 N~4-羟基富马酰胺-2-芳胺基4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶类衍生物(A)的合成路线 | 第51-52页 |
| 2.4.2 N~4-羟基富马酰胺-2-芳胺基嘧啶类衍生物(B)的合成路线 | 第52-53页 |
| 2.4.3 4-(4-(2-丙烯酰基-氨基-4-嘧啶基-2-基)-N-羟基丁酰胺类衍生物(C)的合成 | 第53-55页 |
| 2.4.4 含异羟肟酸片段的4-(4-(4-(3-丙烯酰基)2-芳胺基嘧啶类衍生物(D)的合成路线 | 第55-58页 |
| 2.4.5 四类含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物的合成小结 | 第58-64页 |
| 2.5 基于EGFR/ HDAC靶点的嘧啶羟肟酸类衍生物的生物活性筛选 | 第64-81页 |
| 2.5.1 体外肿瘤细胞的增殖抑制活性研究 | 第64-66页 |
| 2.5.2 化合物体外构效关系小结 | 第66-73页 |
| 2.5.3 含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物在多种肿瘤细胞株中的增殖抑制活性 | 第73-76页 |
| 2.5.4 流式细胞仪（PI单染法和Annexin V/PI双染法）检测说明LJ-26对H1975细胞凋亡的诱导作用 | 第76-79页 |
| 2.5.5 基于EGFR/HDAC双靶点抑制剂的生物活性小结和展望 | 第79-81页 |
| 3 实验部分 | 第81-122页 |
| 3.1 化合物合成步骤及结构表征 | 第81-122页 |
| 4 多取代咪唑类化合物的合成 | 第122-140页 |
| 4.1 概述 | 第122页 |
| 4.2 合成方法及条件的优化 | 第122-125页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第125-129页 |
| 4.4 小结 | 第129页 |
| 4.5 实验部分 | 第129-140页 |
| 参考文献 | 第140-160页 |
| 附录 | 第160-171页 |
| 作者简介 | 第171-172页 |
